Concetti Chiave
- Il fegato svolge un ruolo fondamentale nell'eliminazione di sostanze tossiche e estranee, come farmaci e composti del metabolismo, tramite reazioni di biotrasformazione.
- Le reazioni di fase I aumentano la solubilità delle sostanze attraverso l'aggiunta di gruppi polari, principalmente mediata dal Citocromo P450.
- Le reazioni di coniugazione nel fegato uniscono molecole apolari a molecole polari, facilitando l'espulsione delle sostanze tossiche con l'urina.
- La glucuronazione è un processo critico per il metabolismo della bilirubina, prevenendo l'accumulo nel sangue e il conseguente ittero.
- La solfatazione e l'uso del glutatione sono importanti per neutralizzare sostanze reattive, proteggendo il DNA e le proteine dai danni.
Indice
Funzione del fegato
Il fegato è adibito all’eliminazione di sostanze estranee o tossiche.
Le sostanze estranee (xenobiotici) sono farmaci, additivi alimentari e chimici.
Le sostanze tossiche sono composti del metabolismo, come ammoniaca o bilirubina.
Le reazioni con cui elimina queste sostanze sono reazioni di biotrasformazione.
Queste sostanze sono generalmente lipofile (i farmaci devono penetrare le membrane). La biotrasformazione mira a rendere queste sostanze idrofile, facilitandone l’espulsione.
La biotrasformazione prevede due fasi principali:
Reazioni di fase I
Reazioni di Fase I (Trasformazione): vengono aggiunti gruppi polari (es. -OH), per inattivarle o ridurne, aumentando leggermente la solubilità.
Il protagonista delle reazioni di trasformazione è ll Citocromo P450 (banda di assorbimento a 450 nm). Il meccanismo del citocromo P450 (monoossigenasi) prevede l’utilizzo di una molecola di ossigeno (O2), di cui uno lo inserisce nella molecola (forma -OH, epossidi o altre) e l’altro lo riduce ad H2O. Per fare questo, prende gli elettroni dal NADPH.
1) Citocromi P450 Microsomiali: sono ancorati alla membrana del RE liscio, ma la parte catalitica si affaccia nel citosol.
2)In questo tipo di Citocromo, la reduttasi contiene solo il FAD, ma non lo cede direttamente al Citocromo, bensì glieli fa portare dalla Adrenoxina (Ferro-Zolfo).
Tipi di reazioni di fase I
Le reazioni di Fase I fatte dal Citocromo P450 sono diverse a seconda della struttura chimica della sostanza:
• Idrossilazione e Epossidazione: Vengono aggiunti atomi di ossigeno a catene lineari o ad anelli aromatici (-OH o epossidi).
• Dealchilazione: Vengono rimossi piccoli frammenti di carbonio (gruppi alchilici) legati ad atomi di azoto, ossigeno o zolfo.
• N-ossidazione e Sulfossidazione: L'ossigeno viene legato direttamente all'azoto o allo zolfo.
• Dealogenazione: Vengono rimossi atomi di alogeni.
Coniugazione e espulsione
Queste reazioni servono per rendere le sostanze di scarto solubili ed espellibili con l’urina. Il fegato lo fa producendo molecole coniugate, cioè coniuga a queste molecole apolari con molecole molto polari, come l’acido glucuronico, solfato, glutatione o acetile.
Queste reazioni sono catalizzate da enzimi transferasi.
1) Coniugazione con Glicina È una reazione tipica dell’acido benzoico, che viene prima attivato con Acetil-CoA e poi coniugato con una glicina (benzoglicina).
2) Glucuronazione utilizza DP-Glucoronato che deriva dall’ossidazione dell’UDP-Glucosio. Il prodotto è un Glucuronide. Questa coniugazione è tipica di Aspirina, T3 e Bilirubina (questa viene coniugata con 2 UDP-Glucoronato). Se questo processo non avviene, la bilirubina rimane nel sangue e può causare ittero.
Solfatazione e glutatione
3) Solfatazione La molecola donatrice di gruppo solfato è PAPS (Fosfo Adenosina-FosfoSolfato).
4) Glutatione (GSH) È fatto da Glu, Cys, Gly (Glu è legato non col C=O di COOH, ma con C=O della catena laterale) e lega sostanze reattive (elettrofile) che potrebbero danneggiare il DNA o le proteine, neutralizzandole. Il trasferimento avviene con la Glutatione-Transferasi. Una volta che il glutatione si è legato alla sostanza tossica, viene rimosso il glutammato e la glicina. La cisteina resta legata alla tossina, viene acetilata ed eliminata con le urine.
Metilazione e acetilazione
5) Metilazione Viene catalizzata dalla Metil-Transferasi che trasferisce un metile da SAM per eliminare fenoli come catecolammine.
6) Acetilazione Sarebbe il trasferimento di un gruppo acetile mediante l’Acetil-transferasi per inattivare ammine.
7) Metallotioneine I metalli pesanti come Rame, Zinco e Cadmio vengono legati dalle Metallotioneine (ricche di cisteina) prodotte dal fegato.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale del fegato nella biotrasformazione delle sostanze?
- Qual è il ruolo del Citocromo P450 nelle reazioni di fase I?
- Quali sono i principali tipi di reazioni di fase I effettuate dal Citocromo P450?
- Come avviene la coniugazione delle sostanze nel fegato?
- Qual è l'importanza della solfatazione e del glutatione nel processo di detossificazione?
Il fegato è responsabile dell'eliminazione di sostanze estranee e tossiche, come farmaci e composti del metabolismo, attraverso reazioni di biotrasformazione che mirano a rendere queste sostanze idrofile per facilitarne l'espulsione.
Il Citocromo P450 è il protagonista delle reazioni di fase I, dove aggiunge gruppi polari alle sostanze per inattivarle o aumentarne la solubilità, utilizzando ossigeno e elettroni dal NADPH.
Le reazioni di fase I includono idrossilazione, epossidazione, dealchilazione, N-ossidazione, sulfossidazione e dealogenazione, ognuna delle quali modifica la struttura chimica delle sostanze per facilitarne l'eliminazione.
La coniugazione avviene attraverso l'unione di molecole apolari con molecole polari, come l'acido glucuronico o il glutatione, facilitata da enzimi transferasi, rendendo le sostanze di scarto solubili ed espellibili con l'urina.
La solfatazione, mediata dal PAPS, e l'azione del glutatione, che neutralizza sostanze reattive, sono cruciali per proteggere il DNA e le proteine dai danni, contribuendo così alla detossificazione delle sostanze nel fegato.
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