Il ruolo cruciale del TNF nelle risposte infiammatorie e apoptotiche

TNF può essere considerato il padre delle citochine ad azione infiammatoria ed è sicuramente uno dei fattori più studiati nonché uno dei primi ad essere descritto. Il suo nome deriva da Tumor Necrosis Factor, perché, in alcuni studi sperimentali sui topi, si era visto che esso, nel siero, era in grado di provocare una necrosi emorragica vascolare nei tumori.

Effetti del TNF sui vasi

Successivamente si scoprì che tale effetto è dovuto a un’azione che TNF ha sull’endotelio; si definì inoltre che essa non riguarda esclusivamente i vasi tumorali, particolarmente esposti per via della crescita anarchica della vascolarizzazione all’interno del tumore, ma ha effetti che possono riguardare anche vasi normali.

Superfamiglia del TNF

Così come i suoi recettori, anche il TNF rappresenta in realtà una superfamiglia. In foto è possibile vedere una rappresentazione dei diversi membri che vi appartengono (ne saranno trattati solamente alcuni). È bene specificare che alcuni membri della famiglia del TNF sono espressi sulla superficie cellulare e non sono, dunque, delle vere e proprie citochine.

Vie di segnalazione del TNF

Le vie di segnalazione del TNF dipendono da due tipologie distinte di recettori, quelli di tipo 1 e quelli di tipo 2. Sono strutturalmente simili, ma possono innescare vie di segnalazione diverse che, una volta che il TNF è stato legato da tali trimeri, portano generalmente all’associazione a particolari domini intracitoplasmatici, chiamati domini di morte (death domains), appartenenti a proteine adattatrici come TRADD (TNFR-associated via death domain). A loro volta, tali proteine reclutano altri membri, come TRAF (TNF receptor-associated factor), attraverso interazioni fra domini simili. A questo punto, le vie si biforcano e danno origine a segnali diversi, in parte condivisi fra i recettori e in parte specifici. Esse possono portare generalmente a due tipi di eventi completamente opposti: da una parte, l’attivazione di un profilo trascrizionale, generalmente legato alla produzione di mediatori infiammatori e di proteine che favoriscono la sopravvivenza cellulare; dall’altra parte, a un evento completamente opposto, ovvero la morte della cellula per apoptosi. Quest’ultimo recluta e attiva il precursore inattivo della caspasi-8, che viene convertito nella forma enzimaticamente attiva. Si innesca così la cascata dell’apoptosi tramite l’attivazione a catena di altre caspasi, dette caspasi effettrici, che, appunto, regolano i fenomeni di morte cellulare per apoptosi.

Affinità dei recettori TNF

Peculiarità dei recettori per TNF è la loro affinità, insolitamente bassa rispetto ad altre citochine e variabile fra 10-9 e 10-10 rispettivamente per TNFRI e TNFRII.