Strategie metaboliche delle cellule tumorali e potenziali terapie

Le cellule tumorali hanno bisogno di:

- Rapida sintesi di ATP per il fabbisogno energetico

- Aumentata sintesi di macromolecole per la proliferazione

- Mantenimento dello stato redox, neutralizzando i ROS prodotti dalla sua rapida crescita.

Riprogrammazione mitocondriale e autofagia

Sebbene ci sia una glicolisi anaerobica abbondante, le cellule tumorali contengono comunque dei mitocondri molto attivi per produrre ATP, precursori e mantenere stato redox. Persino i tumori con mutazioni in enzimi mitocondriali, come la fumarasi e la succinato deidrogenasi, riprogrammano metabolicamente questi organelli per ottenere comunque intermedi. Infatti, i trasportatori di aminoacidi sono sempre attivi e iper-espressi. La glutammina in eccesso può essere esportata in cambio di aminoacidi essenziali. Anche l’autofagia e la macropinocitosi sono utilizzati dalla cellula per ottenere aminoacidi e nutrienti per le vie metaboliche.

Ruolo di KRAS e vie biosintetiche

Lo stesso glutammato derivante dalla glutammina può servire a sintetizzare il glutatione, mediante la glutatione-cisteina ligasi. Questa modifica del metabolismo è dovuta alla mutazione di KRAS che aumenta i trasportatori di aminoacidi sulla membrana e rende la cellula dipendente da glutammina. KRAS stimola anche la macropinocitosi e l’autofagia in modo da assorbire proteine dall’esterno dalle quali ricavare aminoacidi e riciclare vecchi organelli. Possiamo quindi dire che KRAS rende le cellule tumorali plastiche e più resistenti, rappresentando così un sintomo di aggressività del tumore. Nelle cellule tumorali è anche iperattivata la via dei pentosio fosfati che fornisce precursori per i nucleotidi (PRPP) e NADPH per i processi biosintetici e per mantenere lo stato redox. Il NADPH può essere anche ottenuto dal malato derivante dal ciclo di Krebs, tramite l’enzima malico.Talvolta, AMPK può anche aiutare il tumore a sopravvivere, limitando i processi biosintetici e favorendo quelli catabolici. AMPK attiva inibisce mTOR. mTOR inattivo stimola l’autofagia.

(dicono che nel canale pari non è stato trattato) Biosintesi di proteine: Le cellule tumorali aumentano i trasportatori di membrana per assorbire più amminoacidi dall’esterno. Questo serve sia per costruire proteine sia per attivare mTORC1. Anche l’autofagia è regolata da mTORC1. La macropinocitosi è molto stimolata da tumori con Ras mutato, e consente alle cellule tumorali di internalizzare molecole dell’ambiente extracellulare e degradarle per ottenere nutrimento. Biosintesi dei Lipidi (Acidi Grassi e Colesterolo): Le cellule tumorali proliferano rapidamente e hanno bisogno di grandi quantità di lipidi per costruire membrane cellulari, lipidazione delle proteine e sostenere la segnalazione cellulare. Per produrre acidi grassi servono:

- Acetil-CoA: sintetizzato a partire dal glucosio (tramite PDH), ma anche glutammina, acidi grassi, acetato o leucina possono essere fonti alternative di acetil-CoA quando l’ossidazione del glucosio è compromessa.

- NADPH deriva dalla via del pentoso fosfato e dall’enzima malico.

Anche in questo caso, mTORC1 attiva lipin-1 che è l’attivatore di SREBP-1. Questo meccanismo è molto utilizzato nel glioma: un tumore cerebrale. Infatti, nel glioma è iper attivato il recettore EGFR che attiva la via PI3K/AKT. In questo modo viene attivato mTOR1 e quindi SREBP-1, determinando gli effetti appena descritti. Quindi bloccare i programmi di produzione/assorbimento dei lipidi potrebbe essere una strategia sconfiggere i tumori.

Biosintesi nucleotidica e terapie antineoplastiche

La biosintesi nucleotidica serve a produrre nuovi acidi nucleici utili alla proliferazione. La biosintesi di nucleotidi è alimentata dalla:

- Glutammina: dona azoto (es. nella prima reazione).

- Ciclo di Krebs: fornisce ossalacetato che viene transaminato in aspartato.

- Metabolismo dei folati: il tetraidrofolato produce TMP.

- Via dei Pentosi Fosfato: fornisce sia il PRPP, sia il NADPH, che permette alla ribonucleotide reduttasi di rimuovere l'ossigeno dal ribosio per trasformarlo in deossiribosio.

Ancora una volta, il responsabile è mTORC1 (iperattivo nei tumori) che attiva la chinasi S6K1, la quale attiva ill complesso CAD (il complesso trienzimatico delle pirimidine) per accelerare la produzione di pirimidine. Allo stesso tempo, viene potenziata anche la via di recupero delle basi. La biosintesi di nucleosidi è bersaglio della terapia antineoplastica. Analoghi nucleosidici e antifolati sono stati importanti per diverse cure chemioterapeutiche.