Fibronolitici

FIBRINOLITICI

Andiamo nel campo della patologia infartuale, delle grandi trombosi della vena cava, dove c'è possibilità di ictus ischemico. C'è

necessità di sciogliere rapidamente una ostruzione prima che il danno a valle diventi irreversibile.

Plasminogeno → plasmina → degrada il fibrinogeno in prodotti di degradazione ma anche della fibrina che avrà i suoi prodotti di

degradazione.

Come si arriva da plasminogeno a plasmina.

È noto che tutti questi farmaci non sono facili da spiegare e da ricordare. Come in tutte le cose che hanno a che fare con la cascata: ci

sono dei meccanismi di attivazione-inibizione.

Il principe di tutto è il tPA, che è il tissue Plasminogen activator. È il mediatore che in condizioni fisiologiche media la lisi di coaguli

fisiologici. Significa che in ogni momento depositiamo fibrina. In ogni momento abbiamo microinsulti vascolari che richiedono una

deposizione di fibrina fisiologica che poi andrà risolta. È importante perché è sul tPA che sono stati costruiti i fibrinolitici. Da questo

discende anche la complicazione più frequente di fibrinolitici, anche dei moderni: il passaggio dalla fibrinolisi terapeutica alla

fibrinolisi sistemica, cioè allo scioglimento anche dei depositi di fibrina fisiologici che in ogni momento dobbiamo formare. L'indice

terapeutico è stretto perché dallo scioglimento del trombo si può passare ad emorragia sistemica. L'altra possibilità è la stasi venosa.

Se tengo presenti tutti questi passaggio avrò varie categorie di farmaci.

Il tPA è un farmaco che è arrivato con la tecnica ricombinate e costa tantissimo

streptochinasi

I primi farmaci giocavano proprio sul pro attivatore che deve diventare attivatore. Il primissimo è stato la .

La streptochinasi fa un complesso con il pro attivatore e lo rende enzimaticamente più sensibile all'attivazione proteolitica. La

streptochinasi agisce da modulatore allosterico della trasformazione del pro attivatore in attivatore. È un attivatore di velocità. Deriva

da colture di streptococchi e questo è una delle cose che limita l'efficacia e la sicurezza del farmaco. La presenza di anticorpi che

sviluppo contro un derivato batterico possono dare febbre, reazioni allergiche, tali per cui se ho un pz con una tendenza a eventi

trombotici recidivanti non dovrei fare trattamenti ravvicinati con streptochinasi. Tra l'una e l'altra dovrei far passare almeno un anno.

Questi anticorpi sono importanti per spiegare queste reazioni immuno-allergiche; ma se oggi ho un infarto, vengo ricoverato e mi fanno

la trombolisi, questi anticorpi mi rendono insufficiente la terapia fibrinolitica. È più un fatto di sicurezza del farmaco.

Altri due concetti.

• La streptochinasi viene definito un agente fibrinolitco indiretto: non è lei che trasforma il plasminogeno in plasmina. Ha

bisogni che il pro attivatore diventi attivatore.

• È caratterizzata da bassa specificità → non avrà la tendenza a sciogliere il coagulo di fibrina patologica. Agirà su tutti i

depositi di fibrina che incontra, perché l'attivatore una volta che si è formato, reagisce con il plasminogeno circolante e avrò

un innalzamento di plasmina nel sangue, quella plasmina mi va a sciogliere il trombo ma va anche a provocare sanguinamento

gastrico o endocranico. anistreplasi

Sempre tra gli indiretti ho un farmaco che si chiama , che ha una di specificità medio-alta. Questo perché è fatto di

streptochinasi, c'è ancora in mezzo, però questa è legata a un complesso di plasminogeno umano purificato, derivatizzato con lisina,

e acilato sul sito attivo serinico. La streptochinasi si porta dietro il plasminogeno, lo inietto e questo non funziona, perché il sito attivo

serinico proteasico catalitico è acilato e in più ho messo la lisina. Perché la lisina è importante? Perché la somministro, il plasminogeno

viene deacilato, diventa attivo, ma si lega dove trova più fibrina perché la lisina garantisce il legame alla fibrina. Il plasminogeno si

ferma dove trova un mucchio di fibrina e passa oltre dove c'è roba fisiologica. Una volta che è arrivato lì, c'è la streptochinasi e parte

tutto il discorso dell'attivatore. C'è il plasminogeno, il tPA, parte l'attivazione del fibrinogeno. È più specifico per la fibrina, i trombo-

emboli stabilizzati. C'è una fibrinolisi sistemica e la vedo solo quando faccio un bolo a dosi elevate. Rispetto alla streptochinasi, è un

farmaco che ha acquisito una maggiore specificità.

Fibrinolitici diretti.

TPA .

Non ci sono attivazioni enzimatiche, non ci sono modulazioni allosteriche, semplicemente agisce trasformando il plasminogeno in

plasmina. In condizioni normali il tPA è prodotto in una certa quota, in condizioni di fibrinolisi terapeutica somministro quantità

farmacologiche di mediatore. Ne esistono di almeno due tipi:

1. tPA a singola catena

2. tPA a doppia catena.

Ha alta specificità. Il limite è che ha breve emivita, per cui dobbiamo fare una infusione. Una infusione di successo sono migliaia di

euro. Si tratta di capire se una vita umana valga migliaia di euro.

reteplasi

C'è poi il che deriva da una modifica che è stata fatta su una determinata sequenza del tPA ricombinante ed è stato concepito

per cambiare l'emivita. Consente di fare un bolo, anziché una infusione prolungata.

Indicazioni.

• Embolismo polmonare multiplo

• TVP

• tromboflebite ileo-femorale.

• Infarto del miocardio

• ictus ischemico.