Basi molecolari dello sviluppo embrionale e della medicina rigenerativa

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BASI MOLECOLARI DELLO SVILUPPO EMBRIONALE E DELLA MEDICINA RIGENERATIVA

L’embriologia e i vari processi che determinano la formazione del feto, dalla fecondazione alla

nascita, non sono semplici da visualizzare, specialmente nelle prime 8-12 settimane dello sviluppo

embrionale, in quanto lo sviluppo embrionale richiede una serie di eventi molecolari che guidano e

regolano lo sviluppo morfologico dell’embrione che, al momento della fecondazione, è costituito da

una cellula ma man mano darà origine a tutte le cellule che formeranno l’embrione vero e proprio,

ossia all’embrione già formato.

Dalla prima cellula si formeranno gli annessi extraembrionali, non presenti al momento

della nascita: placenta (formata in parte da cellule embrionali e materne, la decidua materna che si

sviluppa dall’endometrio materno) in particolare il corion, la cavità amniotica e il sacco vitellino,

questi si sviluppano interamente a partire dallo zigote.

Nell’embrione vero e proprio sono presenti numerosi tipi cellulari: in un adulto ci sono circa 205-

206 tipi cellulari differenti, molte di queste presentano diversi stati ( es: funzionale e migratorio)

che comportano delle differenze profonde che ampliano il numero di tipologie cellulari presenti. In

un individuo adulto, ci sono cinque mila miliardi di eritrociti e quaranta-cinquanta mila miliardi di

cellule in totale, derivano tutte da una singola cellula iniziale che va incontro a proliferazione e

differenziamento. Questi processi permettono all’embrione ad assumere una forma specifica,

all’interno della quale, in specifiche posizioni, andranno a differenziarsi le varie tipologie cellulari

che andranno ad espletare la loro funzione in quella specifica posizione.

Se una cellula riceve ripetutamente lo stesso segnale, può rispondere in maniera diverso nel tempo.

Questo è un concetto base dello sviluppo embrionale perché la risposta a un segnale dipende dal

momento dello sviluppo, dalla posizione della cellula e dal contesto cellulare circostante. Di

conseguenza, uno stesso segnale molecolare può indurre effetti differenti in cellule localizzate in

ambienti diversi. In seguito a tali segnali, la cellula acquisisce nuove capacità di comunicazione che

prima non possedeva e, a sua volta, trasmette alle cellule vicine informazioni sulla propria nuova

condizione.

Il futuro feto, nelle fasi iniziali, si presenta come una sfera di cellule, poi come una struttura cava,

successivamente come un disco cellulare e infine come un disco trilaminare. Quest'ultimo, con il

progredire dello sviluppo, si ripiega su sé stesso, assume la tipica forma fetale, continua a crescere e

differenziarsi, dando origine ai diversi tessuti dell'embrione. In questo percorso molecolare e

morfologico dello sviluppo embrionale, se anche una singola cosa va storta, questa genera un

difetto nella struttura che deriverà da quel particolare evento molecolare: se un evento molecolare

va storto o un aspetto morfologico va storto durante le prime 2 settimane di sviluppo, al 100%

l’embrione non si svilupperà e verrà scartato con il successivo ciclo mestruale; questo può essere un

problema se ciò che va storto si ripete nel tempo e crea una condizione di sterilità.

La medicina riproduttiva, si basa su tutte le conoscenze dello sviluppo embrionale e soprattutto si

basa su tutte quelle conoscenze che siamo riusciti ad acquisire relativamente ai primi 7-10 giorni di

sviluppo embrionale. La prima settimana inizia con la fecondazione, giorno 1 e si conclude

con l’inizio dell’impianto: in questa settimana avvengono tantissimi eventi differenziativi e

morfologici, se uno di questi va storto, l’embrione non si impianta. Se va tutto per il verso giusto,

l’embrione si impianta. Se qualcosa va storto dopo l’impianto, da un punto di vista molecolare, si

possono avere 2 opzioni, una prima del termine dell’ottava settimana e una dopo l’ottava

settimana. Se avviene tra l’inizio della seconda settimana e il termine del periodo embrionale, ossia

al termine dell’ottava settimana, si possono avere 2 opzioni, ossia la morte dell’embrione che può

essere perduto fisiologicamente oppure se ha assunto una grandezza eccessiva bisogna intervenire

chirurgicamente; l’embrione può anche sopravvivere ciò il difetto innescato in questo lasso di

tempo, non è grave da determinare la morte ma andrà ad impattare su qualche struttura 1

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embrionale. Proseguendo lo sviluppo, questo difetto accrescerà in maniera errata, manifestandosi

alla nascita e probabilmente se il difetto si innesca entro il periodo embrionale, è probabile che ci

troviamo di fronte ad un difetto importante come ritardo mentale, motorio, nello sviluppo…

Se il difetto si innesca tra la fine dell’ottava settimana e la nascita, abbiamo 2 possibilità: abbiamo

un difetto leggero o grave alla nascita. Più il difetto si innesca precocemente, più grave sarà il

difetto alla nascita e viceversa. Nelle stime mediche, anche l’orecchio leggermente piegato è un

difetto alla nascita ma non essendo intaccato un organo importante si ha un difetto lieve.

Al momento della nascita, le levatrici, guardavano la forma dell’orecchio, se questo era corretto, il

bambino era sano e ciò è collegato ad un aspetto dello sviluppo embrionale, perché l’orecchio

esterno si differenzia a partire da una specifica tipologia cellulare, le cellule della cresta neurale,

che si sviluppano a partire dalla seconda settimana di sviluppo embrionale e sono molto

particolari, in quanto sono considerate come un quarto foglietto germinativo, in quanto da esse si

differenziano tantissime tipologie cellulari, come tutta la parte post-gangliare del sistema nervoso e

tutto il connettivo facciale e parte delle nostre ossa facciali, in specifici adipociti, degli odontoblasti.

Quindi se l’orecchio esterno non ha la corretta morfologia, possiamo determinare che c’è stato un

errato differenziamento delle cellule della cresta neurale che possono intaccare anche i neuroni del

sistema nervoso periferico.

Conoscendo al meglio, tutti gli aspetti dello sviluppo embrionale, possiamo prevenire l’eventuale

sviluppo di difetti alla nascita. Da un punto di vista sociale, soprattutto il tasso di divorzi tra una

coppia con figlio con difetti alla nascita è molto alto poiché ciò intacca sulla qualità della vita

dell’individuo e sulla sanità pubblica. Alcuni di questi difetti sono prevedibili come evitare

l’assunzione di alcol o farmaci mentre i difetti genetici possono determinare dei difetti

imprevedibili come la fibrosi cistica, l’emofilia o le aneuploidie.

-Conoscere lo sviluppo embrionale è fondamentale anche per migliorare le tecniche di PMA ossia

di procreazione medica assistita. La PMA è un approccio medico per controcircuire i casi di

sterilità: gli spermatozoi sono fisicamente depositati lungo il canale vaginale, questo in caso di

sterilità maschile, in altri casi dove abbiamo sterilità ideopatica, abbiamo la fecondazione in vitro

che avviene in 2 modalità: prelevo oocita e spermatozoi e faccio avvenire la fecondazione,

l’embrione poi viene fatto crescere sulla piastra per 3-4 giorni fino a che non sta per raggiungere lo

stadio embrionale che precede l’impianto e viene posizionato nell’utero mentre se abbiamo

problemi nella fecondazione in vitro, si può prendere il nucleo dello spermatozoo e iniettarlo

direttamente nell’oocita, sviluppandosi e poi è immesso nell’utero materno dove potrà impiantarsi.

Le cellule staminali embrionali, si ricavano in vitro, ottenendone un numero elevatissimo e sono

importanti in quanto se opportunamente stimolate sono in grado di differenziarsi in tutte le

tipologie cellulari che compongono un individuo adulto. Sono quindi pluripotenti ma per lo

sviluppo di un embrione sono necessari gli annessi extraembrionali. Alcune cellule sono

totipotenti e quindi consentono anche lo sviluppo degli annessi embrionali, come lo zigote. Anche

un embrione allo stadio di 8 cellule, ogni singola cellula è totipotente, nel passaggio da 8 a 16

cellule, questa totipotenza è persa. L’embrione a 16 cellule diventa una “palla” cellulare in quanto le

cellule diventano pluripotenti e viene definito morula, questa ad un certo punto si cavita,

diventando blastocisti, questa è nello stadio pre-impianto e che si attaccherà endometrio

materno, qui già si distinguono diverse strutture cellulari, abbiamo le cellule del trofoblasto che

sono le uniche cellule in grado di diventare il corion della placenta, da un lato della cavità, abbiamo

una serie di cellule che si chiamano massa cellulare interna dalla quale si svilupperanno tutte le

parti dell’embrione vero e proprio inclusi il sacco vitellino e la cavità amniotica quindi cellule

pluripotenti. (in Italia è vietato prelevare queste cellule per creare delle cellule staminali

embrionali)

Per capire perché è importante conoscere, da un punto di vista medico, conoscere lo sviluppo

embrionale, dobbiamo partire dalle settimane di sviluppo, fino alla 38esima settimana; ai vari stadi

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di sviluppo sono associate le strutture formatesi in ognuna settimana che iniziano dalla

fecondazione e mai dall’impianto.

Il momento chiave della fecondazione è l’incontro tra i 2 gameti, l’oocita però per essere fecondato

dev’essere ovulato e l’ovulazione avviene circa al 14esimo giorno successivo all’ultimo ciclo

mestruale, il calcolo dell’età embrionale da un punto di vista ginecologico rispetto all’età effettiva

ha una discrepanza di 2 settimane. L’organogenesi del cuore, ossia

l’unione dei processi morfologici e

molecolari che portano alla formazione

del cuore cominciano intorno al 17-

18esimo giorno di sviluppo

embrionale; il sistema nervoso centrale

comincia a svilupparsi al 14esimo

giorno: la prima settimana è deputata

allo sviluppo della blastocisti, al 5-6

giorno comincia ad impiantarsi a

livello della massa cellulare interna,

dopodiché l’embrione inizia a formare

il corion, si forma la placenta e mentre

l’embrione si impianta, la massa

cellulare interna continua a proliferare e a differenziare dando origine a 2 foglietti embrionali che si

differenzieranno poi nella gastrulazione, a partire da 15 giorni dopo la fecondazione, momento

chiave dello sviluppo embrionale, dove da solo 1 di questi 2 foglietti, si formeranno i 3 foglietti

germinativi, endoderma, mesoderma ed ectoderma, dalla cui differenziazione deriveranno tutte le

strutture del futuro embrione. Questa dura 2 settimane, dal 14esimo al 28esimo giorno, ma in

questa fase comincia anche l’organogenesi di cuore, SNC, braccia, occhi, gambe, orecchio,

intestino, fegato, polmoni ecc…

In base a questo, i diversi colori indicano la finestra temporale all’interno della quale l’embrione

può morire o andare incontro ad un grave difetto della nascita, la fase colorata invece indica il lasso

temporale che determina la manifestazione di un difetto grave, moderato o lieve. Nella quinta

settimana si sviluppano diversi organi e identifica l’apice massimo di pericolo nello sviluppo di

difetti presenti alla nascita, inoltre le organogenesi hanno diverse estensioni e il fatto che il cuore si

fermi ad 8 settimane vuol dire che qui è completo e funzionale come gli arti superiori e inferiori, a

questo punto devono solo accrescersi di volume. Il cuore prima di raggiungere la propria struttura

definitiva, assume delle forme come tubo allungato che comincia a distribuire sangue, pochissimi

microlitri, attorno al 22esimo giorno, durante la gastrulazione.

La gastrulazione si ritiene conclusa, nel momento in cui l’embrione assume una forma cilindrica,

chiudendosi anteriormente, lateralmente e posteriormente, includendo una cavità al suo interno,

l’intestino. La chiusura anteriore e posteriore dell’embrione non si chiudono completamente,

consentendo la formazione del cordone ombelicale.

Perché la 5 settimana è cosi critica? Perché in questo processo di chiusura, potrebbe andare

qualcosa storto non consentendo la chiusura corretta, si ha anencefalia (incompatibile nella vita

post natale) e spina bifida (compatibile con la vita).

Alcuni organi, come il cuore, cessano l’organogenesi ma crescono di volume mentre il SN, si

sviluppano per tutta la gravidanza e potrebbero sviluppare delle anomalie in cui lo sviluppo

funzionale dura per tutta la gravidanza. Gli arti superiori ed inferiori sono strutturalmente formati

all’8 settimana e formati di cartilagine ma questa deve progressivamente diventare osso che

avverrà per tutta la gravidanza quindi si possono avere dei disturbi alle ossa anche al termine della 3

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gravidanza. L’ottava settimana rappresenta uno spartiacque in quanto al termine di questo

periodo, definito embrionale, inizia il periodo fetale.

Questo è un grafico che indica il rischio che si

presentano difetti alla nascita a seconda del

momento dello sviluppo durante il quale può

avvenire qualsiasi tipo di insulto: perché alla 3

settimana abbiamo un’impennata, nelle prime 2

settimane abbiamo l’aborto mentre a partire dalla

terza settimana, inizio della gastrulazione,

abbiamo un difetto grave o la morte del feto, poi

progressivamente il rischio diminuisce.

Alcuni organi acquisiscono la funzionalità al termine del

periodo embrionale, come braccia e gambe, altri necessitano

del proseguimento della gravidanza per svilupparsi

funzionalmente e un accrescimento volumetrico determina

un minor rischio nell’instaurazione di difetti.

Questo è il motivo per cui, molte donne non si rendono conto

di essere incinte fino all’ottava settimana perché avviene

l’ovulazione, dopodiché la fecondazione se avviene, avviene

nell’ampolla, si forma lo zigote che poi migra verso l’utero,

poi qui inizia ad impiantarsi, all’inizio della terza settima e

quindi 28 giorni. L’impianto è una digestione tissutale da

parte dell’embrione che innesca una ferita, al termine

dell’impianto, il punto di ingresso, man mano che l’embrione

si impianta, l’embrione materno implementa l’irrorazione e al

termine dell’impianto il punto di ingresso si cicatrizza ma

prima ci può essere un sanguinamento fisiologico da parte dei

vasi sanguigni che si stanno preparando per formare la placenta, che tempisticamente mima il ciclo

mestruale ma per intensità di flusso e composizione è differente, se una persona non si rende conto

di essere incinta, potrebbe aver alterato quelli eventi che sono già accaduti, aumentando il rischio

di manifestare difetti alla nascita.

Il periodo embrionale va dalla fecondazione all’ottava settimana di sviluppo, dove si ha un cuore

funzionante.

Nei primi 2 mesi, si hanno gli elementi critici affinché poi la gravidanza continui nella maniera

corretta.

Gli stadi Carnagie, sono stati

definiti tramite analisi di aborti, in cui,

mediante l’uso di microscopi, si vedeva

lo stadio di sviluppo embrionale e sono

utilizzati per mettere in sequenza la

morfologia dell’embrione durante il

periodo embrionale: ognuno di questi è

caratteristico di uno specifico stadio di

sviluppo e i numeri non sono associati

ai diversi stadi di sviluppo. 4

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Nello stadio 12, identifica l’embrione al termine della gastrulazione, dove ha assunto la posizione

fetale (si è chiuso cranialmente, posteriormente e ventralmente) e già al 28esimo giorno di

sviluppo si possono distinguere i vasi sanguigni, il tubo neurale, dalla quale si svilupperà il SNC,

c’è il cuore e le strutture mesodermiche (i somiti) che hanno un ruolo fondamentale nel definire lo

sviluppo di determinate strutture e nell’indurre il corretto differenziamento delle strutture che li

circoscrivono. Hanno una grandissima importanza nell’indurre il corretto differenziamento del

tubo neurale, in un embrione di 28 giorni ci sono già delle strutture abbastanza riconoscibili. Al

termine della gastrulazione si hanno già gli abbozzi degli arti superiori e le gemme degli arti

inferiori, quindi durante la progressiva formazione dei 3 foglietti embrionali, cominciano il proprio

percorso di organogenesi prima di completare il loro

proprio sviluppo.

Le anomalie primarie sono dovute a mutazioni

geniche o cromosomiche o multifattoriali mentre

quelle secondarie sono rappresentate da agenti

infettivi come la rosolia, il citomegalovirus, varicella e

HIV, assunzione di ormoni, farmaci, prodotti chimici

ma anche agenti chimici che possono superare la

barriera placentare e possono influenzare lo sviluppo.

Nella prima settimana di sviluppo, lo zigote, che si è originato dalla fecondazione, accresce e si

sposta lungo la tuba, raggiungendo l’utero dove riarrangia da un punto di vista molecolare e

morfologico, formando la blastocisti, elemento embrionale che si impianta. Nella seconda

settimana non abbiamo solo la formazione delle strutture che concorreranno alla formazione di

corion e placenta, ma l’embrione durante l’impianto inizia a generare cavità amniotica e sacco

vitellino, riarrangiando anche la massa cellulare interna, dalla quale si formeranno 2 foglietti

embrionali, ipoblasto ed epiblasto: di questi solo l’epiblasto entrerà nel processo di gastrulazione,

la quale potrà avvenire correttamente se e solo se l’ipoblasto indurrà correttamente l’epiblasto.

Nella terza e quarta settimana si entra nella gastrulazione: qui, abbiamo anche la formazione dei 3

foglietti embrionali: ectoderma, endoderma e mesoderma. Nel loro sviluppo derivano tutti da

cellule che componevano il mesoderma al momento della gastrulazione. Nella porzione caudale, si

formano i 3 foglietti embrionali e contemporaneamente, nella porzione craniale, il mesoderma si

sta dividendo in 3 distinte porzi