Carlo fu il primogenito di Filippo il Bello d’Asburgo e di Giovanna di Castiglia detta la Pazza, figlia di Isabella di Castiglia e Ferdinando d'Aragona.

Esso nacque il 24 Febbraio 1500 in una città delle Fiandre, zona che in quel periodo era molto importante per le lavorazioni tessili. Da piccolo era un bambino molto educato, anche se non era tanto intelligente e non aveva voglia di studiare. Aveva la pelle bianchissima che simboleggiava la sua debolezza psicologica e mangiava sempre da solo, a sei anni ereditò i possedimenti del padre ed era candidato a ereditare anche il trono della madre a causa della sua pazzia.
Nel 1509 nacque Ferdinando che prese il nome del nonno materno( Ferdinando d'Aragona) che però non conobbe mai il fratello Carlo, sia perché vivevano in posti diversi sia perché parlavano lingue diverse. Nel 1517 Carlo fece il suo primo viaggio in Spagna, anche se era considerato da tutti uno straniero, dato che non era mai stato in Spagna prima di allora, non parlava spagnolo e non condivideva neanche alcune tradizioni molto amate in Spagna, come la corrida.

Nel 1519 l'imperatore Massimiliano I morì e Carlo si candidò per la successione al trono insieme a Francesco I di Valois, re di Francia, Enrico VIII re di Inghilterra e Federico il Saggio, elettore di Sassonia.
La decisione finale spettava ai ” grandi elettori”,i principi tedeschi che votavano i candidati. Per assicurarsi la vittoria chiese dei prestiti ai principali banchieri tedeschi e italiani per comprare il voto degli elettori.
I Fugger, banchieri tedeschi, anticiparono a Carlo una somma che ammontava intorno ai 550.000 fiorini e riuscirono a farlo prevalere sugli altri candidati.
Il 28 giugno 1519 Carlo divenne il quinto imperatore con questo nome, tuttavia non imparò mai il tedesco. Il suo sogno era quello di governare un impero universale, proteggendo la fede cristiana, proprio come aveva fatto Carlo Magno prima di lui, ma si rese conto molto presto che ciò era impossibile, troppi conflitti minavano alla stabilità dell'impero, in particolare:
-la lotta con la Francia per il dominio dell'Europa;
-la lotta con i principi protestanti che pretendevano l'autonomia dalla Chiesa cattolica;
-la lotta contro i Turchi che controllavano il Mediterraneo e i Balcani.
Gli scontri tra il Sacro Romano Impero e la Francia furono inevitabile per due motivi:
-la Francia voleva difendere la propria autonomia;
-sia la Francia che l'Impero si contendevano la Borgogna e il Ducato di Milano.
La Francia subì numerose sconfitte e in una di queste il suo sovrano fu catturato e liberato solo dopo aver stipulato il Trattato di Madrid nel 1526 che dichiarava che il Ducato di Milano era di proprietà dell'Impero e la Borgona era di proprietà dei francesi.

Il 6 maggio 1527 Roma fu presa d’assalto e venne saccheggiata dai soldati tedeschi mandati da Carlo, perchè il papa si era alleato con i francesi nella Lega di Cognac. Nel 1529 tra Carlo e il re di Francia venne firmata la pace di Cambrai che sanciva il dominio asburgico in Italia.
In quel periodo la Chiesa cattolica stava affrontando lo scisma della riforma protestante a cui molti principi tedeschi aderirono e rivendicarono il diritto di professare la loro fede liberamente. Nel 1555, dopo dieci anni di guerre riuscirono a trovare un accordo: la pace di Augusta che stabiliva che i sovrani potevano scegliere quale religione adottare, mentre il popolo avrebbe dovuto professare la fede del rispettivo sovrano.
Nel 1556 Carlo, ormai privo di obiettivi, decise di abdicare in favore di suo fratello Ferdinando, per la Corona imperiale e a favore di suo figlio Filippo per la Corona di Spagna.
Carlo si ritirò a vita privata in un monastero, ossessionato dalla mania degli orologi che riparava in continuazione.

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