L’immunoterapia come una possibile strategia per il Morbo di Alzheimer

L’immunoterapia come una possibile strategia per il Morbo di Alzheimer

Università degli Studi di Perugia

Dipartimento di Scienze Farmaceutiche

Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

Tesi di laurea

L’immunoterapia come una possibile strategia per il Morbo di Alzheimer

Laureando Sarah Logarzo

Relatore Prof. Paolo Puccetti

Correlatore Prof. Marco Gargaro

Anno Accademico 2019-2020

Alla mia famiglia

Indice

Introduzione 8

Capitolo I: La malattia di Alzheimer 10

1.1 Epidemiologia 10

1.2 Scoperta della malattia 11

1.3 Descrizione della malattia di Alzheimer: le fasi 12

1.4 Fattori di rischio e fattori protettivi 15

1.4.1 Fattori di rischio 15

1.4.1.1 Fattori di rischio non modificabili 15

1.4.1.2 Fattori di rischio modificabili 17

1.4.2 Fattori protettivi 18

1.5 I sintomi della malattia di Alzheimer 19

1.6 Diagnosi 21

Capitolo II: Morfologia ed eziopatogenesi della malattia di Alzheimer 32

2.1 Caratteristiche morfologiche della malattia di Alzheimer 32

2.1.1 Le placche amiloidi 34

2.1.2 I grovigli neurofibrillari (NFT) 38

2.2 Patogenesi della malattia di Alzheimer 42

2.2.1 Ipotesi della proteina β-amiloide 43

2.2.2 Ipotesi dell’iperfosforilazione della proteina tau 44

2.2.3 Ipotesi colinergica 45

2.2.4 Ipotesi dello stress ossidativo 48

2.2.5 Ipotesi della cascata mitocondriale 57

2.2.6 Ipotesi dell’omeostasi del Ca²⁺ 64

2.2.7 Ipotesi vascolare 69

2.2.8 Ipotesi dell’ipometabolismo del glucosio 72

2.2.9 Ipotesi infiammatoria 75

2.2.10 Ipotesi degli ioni metallo 78

Capitolo III: Terapie convenzionali per il trattamento della malattia di Alzheimer 80

3.1 Inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI) 80

3.1.1 Tacrina 85

3.1.2 Donepezil 87

3.1.3 Rivastigmina 88

3.1.4 Galantamina 90

3.2 Antagonisti dei recettori NMDA 91

3.2.1 Memantina 95

3.3 Farmaci Multi Targeted Directed Ligands (MTDL) 98

Capitolo IV: Nuove strategie terapeutiche per il trattamento della malattia di Alzheimer 101

4.1 Inibitori delle secretasi 105

4.1.1 Inibitori della BACE-1 105

4.1.2 Inibitori della γ-secretasi e modulatori della γ-secretasi (GSI) 114

(GSM)

4.2 Terapie contro la tau 122

4.3 Immunoterapia 125

4.3.1 Immunoterapia anti-Aβ 127

4.3.1.1 Immunoterapia attiva 128

4.3.1.2 Immunoterapia passiva 135

4.3.2 Immunoterapia anti-tau 146

4.3.2.1 Immunoterapia attiva 147

4.3.2.2 Immunoterapia passiva 149

Conclusioni 155

Bibliografia 157

Sitografia 184

Ringraziamenti 189

Introduzione

La Malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease, o AD) è la più comune forma di demenza e comprende circa il 60% dei casi totali, colpendo più frequentemente la popolazione al di sopra dei 65 anni di età e più spesso le donne.

L’AD e tutte le altre forme di demenza sono in preoccupante crescente aumento e sono state definite, dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, una priorità mondiale di salute pubblica.

Il “Rapporto Mondiale Alzheimer 2019” evidenzia infatti che, a oggi, le persone affette da demenza nel mondo sono 50 milioni e, secondo le previsioni, nel 2050 queste saliranno a 152 milioni, con circa 10 mila nuovi casi ogni anno.

Tali numeri, in continuo aumento, sono purtroppo destinati a crescere e ciò è dovuto al progressivo allungamento della vita media e dunque all’aumento della popolazione anziana. In Italia, invece, la stima di persone affette da demenza è di circa 1,2 milioni, di cui 600 mila sono colpiti da Alzheimer.

Nel presente elaborato è stata descritta la malattia di Alzheimer in tutti i suoi aspetti, iniziando dalla prima descrizione della patologia avvenuta nel 1906 quando Alois Alzheimer osservò, durante l’autopsia del cervello di una donna affetta da una forma di demenza ancora sconosciuta, depositi anomali mai descritti prima. Sono state poi illustrate le fasi che contraddistinguono la patologia neurodegenerativa caratterizzata dal progressivo e irreversibile deterioramento delle funzioni cognitive.

A questo punto sono stati trattati i fattori di rischio, ovvero tutti quei fattori che aumentano le probabilità d’insorgenza della malattia. L’AD, infatti, nonostante si presenti maggiormente in età avanzata, non deve essere considerata una normale conseguenza dell’invecchiamento, anche se il maggior fattore di rischio conosciuto è proprio l’età. Tuttavia, la malattia di Alzheimer non è solo una malattia della vecchiaia e, in circa il 5% dei casi totali, si riscontra una forma più rara, a insorgenza precoce, che si potrebbe manifestare già dai 40 anni. In seguito, sono stati analizzati i fattori protettivi su cui si può intervenire per ridurre il rischio di comparsa della malattia.

Si è passati poi alla descrizione dei sintomi che accompagnano l’AD e alla successiva diagnosi a cui si arriva a seguito di esami clinici e strumentali della persona. In tutti i casi si evidenzia un danno neuronale con conseguente morte delle cellule neuronali e diminuzione della massa cerebrale, processo che prende il nome di neurodegenerazione. Dal punto di vista clinico ciò si manifesta, inizialmente, con la perdita della memoria a breve termine e disorientamento, per poi progredire verso un’incapacità di eseguire le normali attività quotidiane in autosufficienza, tutti danni irreversibili che portano inevitabilmente alla morte.

Nel capitolo successivo sono state trattate le caratteristiche morfologiche della malattia caratterizzata, dal punto di vista macroscopico da una marcata atrofia cerebrale e dalla presenza, dal punto di vista microscopico, delle due lesioni tipiche dell’AD che sono le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari. Segue la descrizione delle ipotesi più accreditate alla base della patogenesi della malattia.

Nonostante negli ultimi decenni siano stati compiuti enormi progressi, attualmente non esiste un trattamento farmacologico causale, cioè in grado di arrestare e risolvere la malattia di Alzheimer, ma soltanto farmaci sintomatici, cioè finalizzati ad alleviare le manifestazioni della stessa. Nel terzo capitolo sono stati descritti i trattamenti farmacologici attualmente disponibili, approvati dalla Food and Drug Administration, appartenenti a due classi: gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (Tacrina, Donepezil, Rivastigmina e Galantamina) e gli antagonisti dei recettori NMDA (Memantina). Considerato il fatto che l’Alzheimer ha un’eziologia multifattoriale sono stati introdotti i Multi Target Directed Ligands (MTDL), farmaci ottenuti dall’unione di due o più farmacofori, in grado di intervenire sulle diverse vie implicate nell’insorgenza della malattia ed avere un effetto sinergico.

Grazie alla presenza di nuovi strumenti della medicina e alla ricerca scientifica sono stati individuati nuovi e più specifici bersagli farmacologici su cui poter agire. Il quarto e ultimo capitolo di questo elaborato vuole fornire una panoramica dei nuovi approcci terapeutici. In particolar modo sono descritte in dettaglio le più promettenti strategie terapeutiche basate sull’immunoterapia, attiva e passiva, dirette verso le proteine specifiche (il peptide Aβ e la proteina tau) responsabili dell’insorgenza della malattia di Alzheimer.

Capitolo I: La malattia di Alzheimer

1.1 Epidemiologia

La Malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease, o AD) è la più comune forma di demenza e comprende circa il 60% di tutti i casi totali 1.

Il “Rapporto Mondiale Alzheimer 2019” evidenzia che, a oggi, in tutto il mondo, le persone affette da demenza sono 50 milioni e, secondo le previsioni, il numero è destinato a triplicare raggiungendo 152 milioni nel 2050. Nel mondo, ogni 3 secondi, una persona sviluppa una forma di demenza.

Anche sul fronte economico i dati non sono incoraggianti, infatti, sempre nel “Rapporto Mondiale Alzheimer 2019” è indicato che il costo annuo della demenza supera attualmente i mille miliardi di dollari, cifra che è destinata a raddoppiare entro il 2030 2.

Questo progressivo aumento della prevalenza delle varie forme di demenza è associato all’aumento dell’aspettativa di vita. Dati recenti stimano che in Europa l’incidenza di tali patologie è del 4.4% in soggetti di età superiore ai 65 anni 3.

Per quanto riguarda la malattia di Alzheimer nello specifico, invece, l’incidenza è del 3% in età compresa tra 65 e 74 anni, del 17% in età compresa tra 75 e 84 anni e del 32% in età sopra gli 85 anni. Inoltre l’incidenza è superiore per le donne rispetto gli uomini e ciò è dovuto al fatto che, esse, hanno una maggiore aspettativa di vita 4.

In Italia stime attuali indicano che le persone con demenza sono 1.241.000, di cui 600.000 sono affetti da Alzheimer 5.

1 www.issalute.it

2 Alzheimer’s Disease International, Alzheimer Report 2019 - Attitudes to dementia, 2019.

3 www.epicentro.iss.it

4 Huang J., Malattia di Alzheimer, in Manuale MSD, University of Mississippi Medical Center, 2018.

5 www.epicentro.iss.it

Questi dati allarmanti sono, purtroppo, confermati anche dal CNR 6 che, dopo aver analizzato i dati raccolti dal Global Health Observatory, ha stilato un elenco delle dieci patologie principali cause di morte nel mondo, e le demenze, in particolare la malattia di Alzheimer, ricadono al quarto posto 7.

1.2 Scoperta della malattia

La malattia di Alzheimer è stata descritta per la prima volta da Alois Alzheimer 8 (1864-1915), psichiatra e neuropatologo tedesco, nel 1906, durante la Convenzione psichiatrica di Tubinga in cui presentò il caso di una donna di 51 anni, Auguste Deter, affetta da una sconosciuta forma di demenza che gli causò perdita di memoria, disorientamento, allucinazioni e infine la morte a soli 55 anni 9.

Dopo che la paziente morì Alzheimer poté studiare il suo cervello nell’autopsia e osservò che la corteccia cerebrale, lo strato più esterno del cervello responsabile di tantissime funzioni 10, era più sottile del normale, presentava una grave atrofia e inoltre notò la presenza di depositi anomali che non erano mai stati descritti prima 11.

Solo nel 1910 la malattia ebbe però un nome, quando Emil Kraepelin 12, neuropsichiatra tedesco, ripubblicò il suo trattato “Psichiatria”, nel quale definì la nuova forma di demenza scoperta da Alzheimer che chiamò con il termine “Alzheimerische Krankheit”, vale a dire, malattia di Alzheimer 13.

6 Il Consiglio Nazionale delle Ricerche è stato fondato nel 1923 ed è la più grande struttura pubblica di ricerca in Italia. In passato ha operato come consulente di Governo in materia di ricerca. Dal 1989 è un Ente di ricerca, con il compito di realizzare progetti di ricerca, promuovere lʼinnovazione e la competitività del sistema industriale nazionale. Tali obiettivi sono raggiunti grazie al contributo di oltre 8000 dipendenti, tra cui ricercatori e tecnologi. Cfr. www.cnr.it

7 Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Focus - Principali cause di morte, in Almanacco della Scienza, n. 11, 2019.

8 Drouin E., Drouin G., The first report of Alzheimer’s disease, in The Lancet Neurology, vol. 16, n. 9, 2017.

9 www.alz.co.uk

10 Tra cui il movimento, la percezione, la memoria e il parlare.

11 Borda C., Triggle D. J., Alzheimer’s Disease and Memory Drugs, Chelsea House Publisher, New York, 2006.

12 www.alzheimer.it

13 Borri M., Storia della malattia di Alzheimer, Il Mulino, Bologna, 2012.

1.3 Descrizione della malattia di Alzheimer: le fasi

La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa che colpisce il SNC ed è caratterizzata dal progressivo e irreversibile deterioramento delle funzioni cognitive, accompagnato da alterazioni comportamentali, funzionali e della personalità. Il decorso della malattia è unico per ogni individuo ed ha una durata media stimata tra gli 8 e i 20 anni 14.

Le modalità con cui è suddivisa la progressione della malattia sono diverse, ma il sistema più specifico è il modello caratterizzato da sette fasi, sviluppato dal Dr. Barry Reisberg della New York University School of Medicine 15.

Le sette fasi descritte di seguito costituiscono una guida generale per mostrare l’evoluzione della malattia di Alzheimer, ma ovviamente, ogni singolo individuo risponde in modo diverso all’insorgenza della malattia e pertanto, sia i sintomi sia la velocità di progressione della patologia possono variare notevolmente da un caso all’altro. Le sette fasi nel dettaglio sono:

Fase 1: nessuna disabilità

Durante questa prima fase la malattia di Alzheimer è presente poiché la malattia inizia già prima della comparsa dei primi segni e sintomi caratteristici della demenza, ma non è rilevabile poiché essi non sono ancora identificabili. Nel paziente si riscontra quindi una funzionalità normale 16.

Fase 2: declino cognitivo molto lieve

Nel paziente si osservano lievi problemi di memoria, dimentica alcune parole o la posizione di oggetti di uso quotidiano. Tuttavia, questi non sono facilmente distinguibili rispetto quelli normalmente legati all’età. Infatti, è improbabile che la malattia sia diagnosticata a seguito di una visita medica 17.

Fase 3: declino cognitivo lieve

Nella terza fase compaiono nel paziente segni più evidenti tanto che, anche i familiari o persone ad esso vicine, iniziano a notare problemi cognitivi e di memoria. I medici, in questa fase, durante una visita approfondita, sono in grado di rilevare problemi tipici della malattia. Le difficoltà che compaiono in fase 3 sono diverse e le più comuni sono la difficoltà nel trovare la parola o il nome giusto, difficoltà nel ricordare il nome di una persona appena conosciuta, dimenticare ciò che è stato appena letto, perdere o non trovare un oggetto di valore, avere difficoltà nell’organizzazione, nella pianificazione o nello svolgere normalmente le mansioni lavorative 18.

Fase 4: declino cognitivo moderato

Nella quarta fase compaiono sintomi caratteristici che sono riconducibili alla malattia di Alzheimer. I pazienti, infatti, mostrano problemi in vari ambiti come ad esempio una ridotta capacità di eseguire calcoli aritmetici, una scarsa memoria a breve termine e difficoltà nel ricordare eventi avvenuti di recente. Hanno difficoltà nello svolgere compiti complessi quali la pianificazione di una cena per gli ospiti, il pagamento delle bollette oppure della gestione delle finanze in generale. Possono dimenticare dettagli su storie di vita personali e modificano il loro carattere diventando lunatici o riservati a seconda delle situazioni 19.

Fase 5: declino cognitivo moderatamente grave

Nella quinta fase i problemi diventano più evidenti, tanto che i pazienti cominciano ad aver bisogno di aiuto per svolgere alcune delle attività quotidiane. Necessitano di assistenza per scegliere un abbigliamento adeguato, non ricordano il loro indirizzo o numero di telefono, si confondono sul luogo in cui si trovano o sul giorno attuale.

Allo stesso tempo, i pazienti nella quinta fase, mantengono un minimo di funzionalità 20. Ricordano particolari significativi della propria famiglia (soprattutto storie della loro infanzia e giovinezza), riconoscono i loro familiari e non hanno bisogno di aiuto per svolgere altre importanti funzioni quali mangiare, fare il bagno o andare alla toilette in modo indipendente 21.

Fase 6: declino cognitivo grave

La memoria e le condizioni in generale continuano a peggiorare e possono aver luogo cambiamenti di personalità. In questa fase i pazienti necessitano di una supervisione costante, hanno bisogno di aiuto per svolgere le attività quotidiane e in alcuni casi richiedono assistenza professionale. In questa fase i pazienti potrebbero 22:

• Avere difficoltà nel ricordare i nomi del coniuge o delle persone vicine ma essere in grado di distinguere i volti;
• Ricordare il proprio nome ma avere difficoltà nel ricordare la storia della propria vita;
• Avere bisogno di aiuto per vestirsi correttamente e per l’igiene personale;
• Avere problemi del sonno 23;
• Avere problemi nel controllare la vescica o l’intestino;
• Avere cambi di personalità e problemi di comportamento;
• Tendere a vagare e perdersi, non riuscendo a tornare a casa.

Fase 7: declino cognitivo molto grave

La settima fase è quella terminale della malattia (definita malattia di Alzheimer grave o in fase avanzata). I pazienti perdono la capacità di rispondere al loro ambiente o di comunicare. Possono essere perse le capacità di sorridere, di conversare, di sedersi senza supporto o di sorreggere la testa 24. I riflessi diventano anomali, i muscoli si irrigidiscono e la deglutizione viene compromessa, tanto da richiedere la nutrizione parenterale. Pertanto, questi pazienti, hanno bisogno di assistenza per tutte le attività quotidiane 25. Subentra, infine, la morte a seguito di complicanze quali la comparsa di ulcere da decubito, la malnutrizione, la disidratazione o l’insorgenza di malattie infettive, che aggravano la condizione già di per sé critica 26.

14 www.centroalzheimer.org

15 “The Seven Stages of Alzheimer’s Disease” del Dr. Barry Reisberg.

16 www.alz.org

17 www.alz.org

18 www.alz.org

19 www.alz.org

20 www.alz.org

21 www.alzheimer-riese.it

22 www.alz.org

23 I pazienti tendono a dormire di giorno e diventare irrequieti durante la notte.

24 www.alz.org