Schemi di Farmacologia e farmacoterapia sull’ipercolesterolemia

DISLIPIDEMIA

VIA DI

FARMACO MECCANISMO EFFETTI COLLATERALI E INDICAZIONI ALL’USO DOSAGGI

SOMMINISTRAZI INTERAZIONI

ONE IPERCOLESTEROLEMIA (↑ LDL)

STATINE (prima Riducono il colesterolo LDL inibendo la Per OS Limiti delle statine: Possono essere usate in tutti i Tra 10-80 mg/die a seconda

scelta) sintesi endogena del colesterolo a livello 1. C’è una % di pazienti che non pazienti ipercolesterolemici, ma della statina.

(fluvastatina, epatico, attraverso l’inibizione dell’enzima mantiene una risposta al NON funzionano in pazienti affetti

rosuvastatina, HMG-CoA reduttasi, enzima che catalizza farmaco (circa il 10%). Tra da ipercolesterolemia familiare Sono tutte efficaci, ma

atorvastatina) la conversione dell’HMG-CoA in questi c’è un gruppo di omozigote poiché possiedono diversamente potenti:

mevalonato, tappa limitante della pazienti che porta una recettore delle LDL non atorvastatina e

origine sintetica biosintesi endogena del colesterolo malattia genetica chiamata funzionante o assente, per cui rosuvastatina sono le più

→

(tranne lovastatina nell’epatocita. ipercolesterolemia familiare manca il meccanismo potenti e a parità di

L’epatocita, che ha necessità di colesterolo e presenta difetti nel gene compensatorio. dosaggio riducono

e monacolina K). per la produzione degli acidi biliari e delle che codifica per il recettore maggiormente i livelli di

lipoproteine (VLDL) utilizza due vie per delle LDL (mancata Inoltre, per funzionare le statine colesterolo LDL.

Le strutture

chimiche delle approvvigionarsene: la sintesi endogena o espressione o mal devono arrivare all’epatocita e per La fluvastatina è la meno

statine ricordano il l’uptake di colesterolo dalla periferia funzionamento). Se non c’è il questo utilizzano dei trasportatori potente e con 20 mg/die

substrato che esse attraverso il recettore delle LDL. Se la recettore o funziona male, come OATP1B1, il trasportatore riduce il colesterolo LDL del

sintesi endogena viene inibita dalle statine, allora il farmaco non responsabile dell’uptake epatico 15%, mentre la

inibiscono. l’epatocita cercherà di usare funziona perché manca il della statina, il cui gene può essere rosuvastatina allo stesso

maggiormente la seconda via e quindi meccanismo mutato in alcuni soggetti. dosaggio riduce il

sovra esprimerà il recettore delle LDL compensatorio. Nel caso di polimorfismi nel gene colesterolo di oltre il 50%.

(meccanismo compensatorio) e quindi più In alcuni casi aumentare la che codifica per il trasportatore, la Tutte le statine hanno

LDL sono captate dal fegato. dose può migliorare la statina sarà captata meno a livello un’efficacia dose-

Il risultato finale è: condizione (solo in pazienti epatico e quindi la concentrazione dipendente: se la dose,

↑ ↑

• eterozigoti). plasmatica della statina sarà l’efficacia quindi il

Riduzione delle LDL plasmatiche 2. Alcuni pazienti sono maggiore, cioè starà più in circolo e colesterolo LDL si riduce di

(obiettivo principale della terapia) intolleranti a causa degli questo non è un beneficio. La più. Le statine più potenti

• Aumento del catabolismo delle LDL effetti collaterali: il principale conseguenza sarà che nei soggetti sono anche quelle che

circolanti è la mialgia (dolore portatori della variante, la statina hanno maggiori effetti

• Effetto complessivo di riduzione del muscolare) e il segnale sarà meno efficace proprio perché collaterali. Le molecole oggi

rischio cardiovascolare legato oggettivo del danno arriva meno a livello epatico. disponibili sono

all’ipercolesterolemia muscolare è l’aumento dei sostanzialmente lipofile

NB: affinchè le statine possano funzionare livelli di CK. In casi rari il Le statine hanno un’attività tranne la pravastatina e

nel paziente ipercolesterolemico, esso danno muscolare può sostanziale sul colesterolo LDL; parzialmente la

deve necessariamente possedere un evolvere fino a rabdomiolisi hanno scarso effetto sui livelli di rosuvastatina.

recettore LDL funzionante; pertanto, la (distruzione delle cellule trigliceridi e scarsissimo effetto

statina non avrà alcun effetto positivo di muscolari – cerivastatina sulle HDL colesterolo. Un concetto fondamentale

riduzione del colesterolo LDL in pazienti ritirata dal mercato nel 2001 emerso dalla ricerca è “the

ipercolesterolemici familiari omozigoti. a causa di numerosi casi di Inoltre le statine sono state lower, the better”, cioè più si

rabdomiolisi). dimostrate efficaci nel ridurre abbassa il colesterolo LDL,

Sono inoltre note delle attività L’altra tossicità della statina eventi coronarici (infarti) e gli maggiore è la riduzione degli

pleiotropiche, cioè effetti benefici delle è a livello epatico: quasi tutti stroke (ictus); e riducono eventi CV. E per fare ciò si

statine al di là della sola riduzione del i farmaci che modulano i mediamente la mortalità per tutte può:

colesterolo LDL, quali: lipidi causano danno

Effetti antinfiammatori: le statine epatico. La manifestazione le cause e quindi i pazienti trattati 1. Aumentare il dosaggio

✓ riducono i processi infiammatori nelle del danno epatico è un muoiono di meno. delle statine

placche aterosclerotiche; infatti, oltre a aumento delle transaminasi. 2. Utilizzare una statina più

inibire la sintesi del colesterolo, Altri effetti collaterali potente mantenendo il

inibiscono la sintesi di alcune proteine includono insonnia e dosaggio

che derivano dalla stessa sintesi e che peggioramento della NB: l’uso di dosi elevate o

hanno delle azioni in particolare a livello glicemia. statine più potenti può

della parete vasale dell’endotelio. 3. Interazioni con altri farmaci comportare un aumento del

Diminuiscono l’attività dei macrofagi e se somministrate in rischio di effetti collaterali.

delle cellule muscolari lisce. concomitanza a induttori (es. 3. Terapia combinata con

Effetti sull’endotelio: le statine possono Rifampicina) o inibitori (es. altri farmaci con

✓ stimolare l’aumento dei progenitori Verapamil) dell’isoforma 3A4 differente meccanismo

endoteliali circolanti, che svolgono un del CYP450 possono andare d’azione: consiste

ruolo importante nei processi di incontro a una significativa nell’aggiungere un

riparazione dell’endotelio. alterazione della secondo farmaco alla

Effetti antitrombotici: inibiscono concentrazione plasmatica. statina senza alterarne il

✓ •

l’aggregazione piastrinica, riducono la dosaggio.

Rifampicina →

produzione di trombossano e possono induttore CYP3A4,

anche influenzare la coagulazione, accelera il

riducendo l’attivazione del fattore metabolismo delle

tissutale e aumentandone l’inibitore statine, riducendone la

Effetti antiossidanti

✓ concentrazione e

Effetti di stabilizzazione della placca

✓ quindi l’efficacia

• Verapamil inibitore

→

CYP3A4, rallenta il

metabolismo delle

statine; questo fa si

che esse rimangano nel

sangue più a lungo,

aumentando la loro

concentrazione e il

rischio di effetti

collaterali.

Pravastatina è un’eccezione

perché è idrosolubile e viene

eliminata direttamente a livello

renale e non dal fegato tramite

l’azione dei citocromi.

SEQUESTRANTI Gli acidi biliari sono prodotti dal fegato a Per OS Soprattutto a livello Usati in associazione con le Dai 12 ai 24 g/die (grammi!)

DEGLI ACIDI BILIARI partire dal colesterolo. Dopo aver svolto il gastrointestinale: possono dare statine. La riduzione del colesterolo

(resine, farmaci non loro compito nell'intestino, la maggior parte nausea, vomito, flatulenza e Sono meno usati oggi, ma risultano LDL è dell’ordine del 15-20%

assorbibili) viene riciclata e torna al fegato attraverso la dolore addominale, in essere ancora un’opzione se somministrati da soli. In

vena porta per essere riutilizzata. Solo una particolare costipazione. terapeutica per bambini combinazione con

Colestiramina piccola quota viene eliminata. I Può avvenire anche un ridotto ipercolesterolemici. simvastatina si ha una

(colestipol) sequestranti degli acidi biliari sono farmaci assorbimento di alcuni farmaci riduzione di oltre il 50%.

→ che agiscono nell'intestino: legano gli acidi e vitamine liposolubili.

capostipite biliari e ne impediscono il riassorbimento.

origine sintetica Poiché meno acidi biliari ritornano al

→ fegato, l'organo deve produrne di nuovi per

compensare la perdita. Per fare ciò,

consuma più colesterolo. Il fegato si

procura questo colesterolo aggiuntivo in

due modi: aumentando la sintesi endogena

e catturandone una maggiore quantità dal

circolo aumentando il numero di recettori

LDL sulla superficie.

Le statine da sole inibiscono la sintesi

endogena del colesterolo agendo sulla

HMG-CoA reduttasi. Quando un

sequestrante viene associato a una statina,

l'effetto è potenziato: la statina impedisce

al fegato di produrre nuovo colesterolo,

mentre il sequestrante lo costringe a

consumare più colesterolo per produrre gli

acidi biliari. Questa doppia azione aumenta

in modo significativo la richiesta di

colesterolo dal sangue, portando a una

riduzione molto più efficace dei livelli di

LDL.

Quindi il sequestrante, in associazione alla

statina, fa sì che l'epatocita aumenti

l'espressione dei recettori LDL, perché

deve produrre più acidi biliari e, di

conseguenza, ha bisogno di maggiore

cole