Fisiologia del sistema nervoso

Sistema nervoso

Viene suddiviso in:

• SNC: encefalo e midollo spinale
• SNP: gangli periferici, recettori sensoriali, porzioni periferiche di nervi cranici e spinali
• SNA: porzioni del SN deputate alla regolazione delle funzioni viscerali

Neuroni

Vengono descritti quattro domini funzionali:

1. Corpo cellulare: centro genetico e metabolico.
2. Dendriti: ramificazioni che emergono dal corpo cellulare. Membrana plasmatica ricca di recettori per i neurotrasmettitori.
3. Assone: origina dal corpo cellulare; può allontanarsi per notevoli distanze e non presentare ramificazioni. Gli assoni possono presentare un rivestimento di mielina. L’assoplasma contiene microtubuli, neurofilamenti e microfilamenti che forniscono stabilità strutturale.
4. Terminali assonici: contengono le vescicole sinaptiche.

Per trasporto anterogrado si intende il trasporto delle sostanze prodotte nel corpo cellulare, da esso lungo l’assone seguendo la direzione del potenziale d’azione; per trasporto retrogrado si intende il trasporto di molecole dal terminale assonico al corpo cellulare. Queste forme di trasporto utilizzano ATP. È possibile suddividere il trasporto anterogrado in:

• Trasporto rapido: trasporto delle vescicole sinaptiche, organuli delimitati da membrana e neurotrofine. Mediato dalle chinesine.
• Trasporto lento di tipo A: trasporto delle proteine dei microtubuli e dei neurofilamenti.
• Trasporto lento di tipo B: trasporto delle proteine dei microfilamenti.

I neuroni possono essere classificati in:

• Neuroni bipolari: processi che emergono dai due poli
• Neuroni unipolari: processi emergono da un unico polo
• Neuroni pseudounipolari: processi fusi in un unico processo che si biforca in due rami che fungono da assone
• Neuroni multipolari: numerosi processi dendritici

Funzionalmente, i neuroni possono essere classificati in:

• Neuroni di proiezione: tipo I di Golgi; l’assone si porta in regioni distanti dal corpo cellulare.
• Interneuroni: tipo II di Golgi; l’assone resta confinato nelle vicinanze del corpo cellulare.

Cellule gliali

Nel SNC troviamo astrociti, oligodendrociti e cellule della microglia; nel SNP troviamo cellule di Schwann, cellule satelliti e cellule gliali enteriche.

Astrociti

Astrociti: presentano molteplici processi ramificati da un lato verso il neuropilo, dall’altro verso i vasi sanguigni. Gli astrociti sono connessi mediante gap junction. Possiamo distinguere:

• Astrociti fibrosi: sostanza bianca
• Astrociti protoplasmatici: sostanza grigia
• Astrociti radiali: perpendicolarmente all’asse dei ventricoli.

Essi regolano la composizione dell’ambiente extracellulare neuronale. La membrana astrocitaria presenta una maggiore permeabilità al potassio; essi, infatti, presentano numerosi canali del potassio di tipo I_R. Il potassio extracellulare influenza l’attività degli astrociti; un aumento della concentrazione di K⁺ extracellulare comporta un aumentato metabolismo del glucosio da parte degli astrociti, i quali rendono disponibile ai neuroni una maggiore quantità di acido lattico. L’aumento di K⁺ extracellulare, inoltre, genera l’ingresso di bicarbonato negli astrociti e questo riduce il pH extracellulare e l’eccitabilità neuronale.

Gli astrociti giocano un ruolo nella regolazione dell’attività sinaptica. I processi astrocitari che si insinuano nel neuropilo interrompono la continuità tra vallo sinaptico e liquido extracellulare. Il loro ruolo è importante per la captazione del GABA e del Glutammato. Il GABA viene captato dal recettore GAT3 presente a livello dei processi astrocitari ed entra nel ciclo degli acidi tricarbossilici. Il glutammato viene captato da trasportatori presenti sui processi astrocitari; questi modulano e terminano l’azione del glutammato. Il glutammato può essere prodotto a partire dal glucosio e dalla glutammina; quest’ultima è prodotta dagli astrociti, i quali la liberano nell’ambiente extracellulare per essere poi captata dai neuroni. La glutammina viene trasformata in glutammato a livello dei terminali assonici; l’insieme di questi eventi prende il nome di ciclo della glutammina.

Oligodendrociti

Oligodendrociti: corpo sferico dal quale originano pochi processi primari; da quest’ultimi dipartono processi secondari a decorso parallelo. Sono localizzati sia nella:

• Sostanza bianca: vengono definiti oligodendrociti interfascicolari. Responsabili del processo di mielinizzazione degli assoni
• Sostanza grigia: regolazione del microambiente neuronale.

Sono interconnessi mediante gap junction.

Cellule di Schwann

Cellule di Schwann: avvolgono gli assoni dei neuroni del SNP. Possono essere divise in:

• Incapsulanti: formano invaginazioni nelle quali sono presenti gli assoni amielinici
• Mielinizzanti: sono associate ad assoni di maggiori dimensioni.

Ogni cellula provvede alla mielinizzazione di un solo assone.

Cellule della microglia

Cellule della microglia: nel SNC possono essere suddivise in tre tipi:

• A riposo: presenti nel SNC normale;
• Attivate: presenti nel corso di stati patologici;
• Fagocitiche: assumono le caratteristiche di veri macrofagi.

Sono cellule immunocompetenti e immunoeffettrici.

Liquor cefalorachidiano (LCR) e barriera ematoencefalica (BEE)

Il LCR viene secreto dai plessi corioidei e riassorbito dal sistema venoso. I plessi corioidei sono contenuti nei ventricoli laterali, nel 3° e 4° ventricolo. Il LCR presenta una composizione differente dal plasma; ha una minore concentrazione di potassio e non contiene proteine. Le cellule dei plessi corioidei sono cellule ependimali specializzate con microvilli e ciglia. Giornalmente vengono prodotti 500 ml di LCR.

La BEE impedisce il passaggio di numerose sostanze dal sangue al liquido extracellulare. Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali non presentano fenestrature; contengono sia giunzioni serrate sia giunzioni strette. La BEE lascia passare ossigeno e anidride carbonica secondo una diffusione passiva. Le fonti nutritizie e le grosse molecole possono attraversare la BEE solo se presenti gli specifici trasportatori.

Flusso ematico e metabolismo energetico del cervello

A fini energetici, il cervello utilizza il 25% del glucosio totale. Esso viene ossidato ad anidride carbonica e acqua attraverso la glicolisi, il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa. Substrati energetici alternativi al glucosio sono il mannosio, che attraversa facilmente la BEE, che viene convertito in fruttosio-6-fosfato, il lattato e il piruvato.

Il flusso ematico cerebrale viene mantenuto a livelli adeguati attraverso un meccanismo detto autoregolazione cerebrale; questo meccanismo impedisce oscillazioni di flusso che derivano da variazioni della pressione arteriosa. Un meccanismo conosciuto come iperemia funzionale associa il flusso ematico all’attività neuronale. Si ritiene che il flusso ematico sia controllato dal metabolismo energetico; le sostanze vasoattive in grado di poter attuare questo meccanismo sono state divise in due categorie:

• Ioni e molecole vasodilatatori: non sufficienti ad indurre variazioni del flusso
• Neurotrasmettitori vasoattivi: il glutammato stimola la produzione di NO a livello post-sinaptico. Il monossido di azoto è un potente mediatore dell’aumento del flusso ematico cerebrale.

Anche gli astrociti hanno un ruolo importante nell’accoppiamento flusso ematico – metabolismo. I pedicelli terminali dei processi astrocitari sono coinvolti nel controllo vascolare. Una stimolazione neurale induce un aumento della concentrazione di Ca²⁺ a livello dei pedicelli astrocitari e questo comporta una dilatazione delle arteriole cerebrali. L’aumento di calcio induce anche la liberazione del potassio, anch’esso vasodilatatore.

I processi che portano al mantenimento dei gradienti ionici mediante l’utilizzo di pompe ATP-dipendenti, necessari a garantire l’eccitabilità neurale, sono responsabili del 50% dei livelli cerebrali di ossidazione del glucosio. Il glucosio, a livello cerebrale, entra nelle cellule per mezzo di 7 trasportatori. In particolare, supera la BEE per mezzo del trasportatore GLUT1 (isoforma 55 kDa). Gli astrociti captano il glucosio per mezzo del trasportatore GLUT1 (isoforma 45 kDa), mentre i neuroni utilizzano il trasportatore GLUT3. L’ingresso di glucosio negli astrociti è stimolato dal glutammato liberato dalle vie neurali attive; questo è il meccanismo che lega l’attività neurale al consumo di glucosio cerebrale. Questa connessione, a livello intracellulare, è garantita dalla presenza di pompe Na⁺/K⁺ ATP-dipendenti.

L’attivazione della pompa ATP-dipendente è responsabile del consumo di glucosio quando vi è liberazione del glutammato. L’ATP è un inibitore della fosfofruttochinasi; la sua bassa concentrazione, causata dall’utilizzo da parte delle pompe Na⁺/K⁺, stimola la fosfofruttochinasi e l’utilizzo di glucosio.

Il lattato può essere utilizzato come substrato energetico dai neuroni. Il lattato è energeticamente favorito rispetto al glucosio, in quanto la sua conversione in piruvato non richiede il consumo di ATP. La riserva energetica del cervello è rappresentata dal glicogeno, il quale si localizza negli astrociti. I livelli di glicogeno sono regolati per mezzo di neurotrasmettitori glicogenolitici. L’attività di questi neurotrasmettitori fornisce substrati adeguati alle richieste energetiche cerebrali.

Organizzazione della corteccia cerebrale

La corteccia cerebrale è organizzata in sei strati:

1. Strato molecolare: contiene poche cellule, ma è ricco di fibre;
2. Strato granulare esterno: piccole cellule addensate, alcune piramidali, altre rotondeggianti o stellate;
3. Strato piramidale: cellule di forma piramidale di medie dimensioni;
4. Strato granulare interno: piccole cellule addensate. La maggior parte sono cellule stellate;
5. Strato ganglionare: cellule piramidali di medie e grosse dimensioni con dendriti apicali che ascendono fino allo strato molecolare;
6. Strato multiforme: cellule di varie forme. È possibile distinguere uno:
   • Strato VIa: esterno e ricco di cellule
   • Strato VIb: interno e scarsamente popolato da cellule.

Un’analisi accurata ha permesso di creare le cosiddette aree citoarchitettoniche; in particolare, Von Economo ha evidenziato cinque tipi fondamentali:

1. Corteccia agranulare
2. Corteccia frontale
3. Corteccia parietale
4. Corteccia polare
5. Corteccia granulare

Le cortecce frontale, parietale e polare presentano i classici sei strati organizzativi e vengono definite cortecce omotipiche. Le cortecce agranulare e granulare non presentano tutti i sei strati e vengono definite cortecce eterotipiche.

I neuroni della corteccia cerebrale possono essere distinti in:

• Neuroni piramidali: presentano un corpo triangolare, un dendrite apicale che raggiunge gli strati superiori e dendriti basali che si dirigono orizzontalmente. I dendriti di questi neuroni presentano numerose spine. Rispondono a brevi stimoli depolarizzanti. I neuroni corticocorticali generano singoli potenziali d’azione (regular spiking), mentre i neuroni che proiettano al tronco encefalico e midollo spinale generano 3-5 potenziali d’azione (intrinsically spiking). Gli assoni formano contatti di tipo asimmetrico e utilizzano il glutammato; sono quindi neuroni eccitatori.
• Neuroni non piramidali: si suddividono, a loro volta, in:
  • Cellule stellate spinose: sono interneuroni eccitatori, in quanto utilizzano il glutammato come neurotrasmettitore. Gli assoni di questi neuroni escono dalla sostanza grigia.
  • Neuroni non piramidali senza spine: gli assoni non escono dalla sostanza grigia. Formano sinapsi simmetriche e utilizzano il GABA come neurotrasmettitore. Sono interneuroni inibitori.

Connessioni della corteccia cerebrale

Connessioni afferenti

Le afferenze possono essere distinte in:

• Afferenze talamocorticali: sono divisi in quattro gruppi:
  • Nuclei che proiettano densamente a una singola area corticale. Gli assoni talamocorticali presentano sinapsi asimmetriche e utilizzano il glutammato come neurotrasmettitore. Le sinapsi avvengono sia con neuroni piramidali sia con neuroni non piramidali.
  • Nuclei che proiettano densamente a un’area e diffusamente a un’altra
  • Nuclei che proiettano diffusamente a varie aree corticali, ma densamente a un’area o gruppi di aree. Originano dai nuclei intralaminari, complesso eterogeneo in cui è possibile distinguere dei sottogruppi: un gruppo dorsale (connesso a strutture limbiche associate a funzioni viscerali), un gruppo laterale (connesso con strutture a funzione cognitiva), un gruppo ventrale (connesso con strutture che partecipano all’elaborazione delle informazioni sensoriali) e un gruppo posteriore (connesso con strutture a funzioni motorie).
  • Nuclei che proiettano diffusamente a varie aree corticali.
• Afferenze extratalamiche: originano da diverse strutture sottocorticali:
  • Nuclei del rafe: la maggior parte dei neuroni sono serotoninergici. Gli assoni raramente stabiliscono contatti sinaptici e nella maggior parte dei casi sono dispersi nel neuropilo, in associazione con i dendriti di neuroni piramidali e non piramidali. La liberazione di serotonina consente di modulare l’eccitabilità dei neuroni corticali.
  • Locus coeruleus: i neuroni sono noradrenergici. Gli assoni terminano in prossimità dei dendriti di neuroni piramidali. La noradrenalina interagisce con i recettori α, mediando risposte eccitatorie, e con i recettori β, mediando risposte inibitorie.
  • Telencefalo basale: contiene quattro aggregati cellulari nei quali sono frammisti neuroni colinergici e non colinergici (GABAergici e noradrenergici). I neuroni colinergici sono divisi in quattro gruppi, chiamati Ch1-4. Quelli del primo e secondo gruppo innervano l’ippocampo, quelli del terzo gruppo innervano il bulbo olfattivo e quelli del quarto gruppo innervano le restanti parti della corteccia e l’amigdala. Dal Nucleo basale di Meynert emergono due fasci di fibre colinergiche responsabili dell’innervazione di tutta la corteccia. L’acetilcolina può interagire sia con recettori muscarinici, determinando una riduzione della conduttanza al potassio e aumentando la suscettibilità a afferenze eccitatorie, sia con recettori nicotinici, con effetti neuroprotettivi sull’eccitotossicità indotta dai recettori NMDA.
  • Area tegmentale ventrale: nucleo situato in prossimità della sostanza nera. I neuroni sono di tipo dopaminergico. Le fibre sono particolarmente dense nella corteccia motoria, cingolata e in aree prefrontali e parietali posteriori. Formano sinapsi simmetriche con molteplici neuroni corticali. La dopamina sembra modulare le afferenze eccitatorie che giungono a livello dei neuroni piramidali.
  • Nucleo tuberomammillare: neuroni di tipo istaminergico. L’istamina agisce su recettori metabotropici.

Connessioni efferenti

Troviamo proiezioni corticotalamiche, che vanno dalla corteccia cerebrale agli stessi nuclei talamici che proiettano in quell’area. I neuroni efferenti sono quasi esclusivamente piramidali. Sono localizzati negli strati II, III, V e VI. I neuroni localizzati negli strati sopragranulari (II e III) proiettano ad altre regioni corticali, sia dello stesso emisfero (proiezione associativa) sia dell’emisfero controlaterale (proiezione callosale). I neuroni localizzati negli strati infragranulari (V e VI) proiettano a strutture sottocorticali.

Connessioni corticocorticali

I neuroni di origine delle connessioni corticocorticali sono piramidali. Le sinapsi sono asimmetriche e liberano glutammato. Gran parte delle proiezioni corticocorticali è reciproca. Si distinguono tre tipi di proiezioni:

• Proiezioni di tipo F: anche dette ascendenti. I terminali assonici si distribuiscono nel IV strato del ricevente. L’origine si colloca negli strati sopragranulari o possono avere origine bilaminare (sopra- e infra-granulari).
• Proiezioni di tipo C: anche dette laterali. I terminali si distribuiscono in modo colonnare in tutti gli strati. L’origine si colloca negli strati sopra- e infra-granulari.
• Proiezioni di tipo M: anche dette discendenti. I terminali si distribuiscono negli strati sopra- e infra-granulari. L’origine si colloca, anch’essa, negli strati sopra- e infra-granulari.

Organizzazione intrinseca della corteccia

L’unità elementare della neocorteccia è rappresentata dalla minicolonna, catena di neuroni che si estende verticalmente negli strati II-VI. Il circuito sinaptico osservato in una minicolonna è definito circuito canonico. Esso è costituito da tre popolazioni neuronali:

• Interneuroni inibitori: cellule GABAergiche
• Neuroni eccitatori: due popolazioni. Una sita negli strati II e III; una sita negli strati V e VI.

Gli input che giungono ai tre gruppi provengono per il 10% da fibre talamiche, mentre per il 90% dalle connessioni intracorticali che legano i neuroni piramidali.

Integrazione corticale

Le aree associative possono essere distinte in:

• Aree associative unimodali: suddivise a loro volta in aree associative parasensoriali di primo, secondo e terzo ordine. Questa suddivisione è data dalla vicinanza ad aree sensoriali e dalla dipendenza da afferenze provenienti da livelli inferiori.
• Aree associative multimodali: regioni corticali poste all’interfaccia tra campi corticali costituiti da aree associative unimodali. Esse sono la regione associativa posteriore, la regione associativa frontale e la regione associativa limbica.

Vi è una sequenza di connessioni che da aree sensoriali porta alle aree associative unimodali di livello inferiore e successivamente ad aree di livello superiore; in questo passaggio vi è la convergenza di afferenze che porta ad un aumento della complessità di scarica neuronale. Le aree associative unimodali di livello superiore convergono ne