Acidurie organiche

ACIDURIE ORGANICHE E DISORDINI CORRELATI

Riferimento discorsivo per esame NPI

Questo testo segue la priorita didattica delle slide del corso, ma corregge i punti che non coincidono con la

letteratura moderna. L’obiettivo e fornire il filo logico da leggere prima degli schemi sintetici.

1. Come riconoscere una “malattia da intossicazione”

Le slide organizzano le malattie metaboliche da piccole molecole in pattern clinico-biochimici. Per l’esame, il

passaggio utile e partire dal neonato o bambino e chiedersi: c’e stato un intervallo libero? C’e un trigger

catabolico? C’e acidosi, chetosi, iperammoniemia o ipoglicemia? Qual e l’organo extra-neurologico che

accompagna il quadro?

Acidemie organiche classiche (PA/MMA/IVA): acidosi metabolica ad alto gap + chetosi/chetonuria +

 iperammoniemia secondaria; possibili lattato alto, ipoglicemia e citopenie.

UCD: iperammoniemia spesso senza acidosi e senza chetosi significativa; alcalosi respiratoria precoce

 possibile.

Difetti beta-ossidazione: ipoglicemia ipochetotica, fegato/cuore/muscolo.

 MSUD: aminoacidopatia dei BCAA; il tratto discriminante e leucina/alloisoleucina, non la chetoacidosi

 marcata.

Acidurie organiche cerebrali (GA1, Canavan, L-2-HGA): il SNC e il fenotipo dominante; il neuroimaging

 diventa parte centrale della diagnosi.

2. Leucinosi / Maple Syrup Urine Disease (MSUD)

La leucinosi e dovuta alla ridotta attivita del complesso della deidrogenasi degli alfa-chetoacidi a catena

ramificata (BCKD), che catalizza il secondo passaggio nel catabolismo di leucina, isoleucina e valina. I geni

principali sono BCKDHA, BCKDHB e DBT; il difetto di DLD/E3 coinvolge anche piruvato deidrogenasi e alfa-

chetoglutarato deidrogenasi e per questo genera un fenotipo piu complesso, spesso con lattacidosi e

interessamento epatico/mitocondriale. Il complesso usa tiamina pirofosfato come cofattore.

La leucina e il principale mediatore della neurotossicita: alte concentrazioni interferiscono con il trasporto

degli aminoacidi neutri attraverso la barriera emato-encefalica, alterano la sintesi neurotrasmettitoriale e

favoriscono edema cerebrale. Nella forma classica il neonato e inizialmente normale; dopo pochi giorni

compaiono difficolta alimentare, irritabilita o sonnolenza, alterazioni del tono, movimenti stereotipati tipo

pedalata/boxing, opistotono, apnea, crisi e coma. L’odore dolce e spesso percepibile prima nel cerume che

nelle urine.

Diagnosi: aminoacidi plasmatici con Leu/Ile/Val elevati; alloisoleucina fortemente specifica; urine con

 alfa-chetoacidi ramificati; conferma molecolare.

RM: nelle crisi severe edema e restrizione DWI, spesso in strutture fortemente mielinizzate e profonde

 (tronco, cervelletto, peduncoli, talami, gangli della base, SB profonda).

EEG: burst-suppression possibile nelle encefalopatie neonatali severe, non e un marker specifico.

 Terapia acuta: bloccare il catabolismo con calorie, sospendere temporaneamente proteine naturali e

 usare formula priva di BCAA; correggere elettroliti; dialisi/CRRT quando encefalopatia e leucina sono

severe/refrattarie. Tiamina nelle forme potenzialmente responsive.

PUNTO DA ESAME / AGGIORNAMENTO: Tecnicamente MSUD e una aminoacidopatia, non una “acidemia

organica classica”; la collocazione insieme alle acidurie e soprattutto didattica perche condivide il

catabolismo degli aminoacidi ramificati.

3. PA, MMA, IVA: il pattern comune

Propionica, metilmalonica e isovalerica possono esordire nel neonato con un quadro quasi indistinguibile

dalla sepsi: un breve intervallo libero e poi poor feeding, vomito, disidratazione, ipotonia, letargia, crisi e

coma. Il laboratorio e la chiave: acidosi metabolica ad alto gap, chetosi e iperammoniemia. Propionil-CoA e

metaboliti correlati interferiscono con NAGS/CPS1 e spiegano l’iperammoniemia secondaria; la disfunzione

del metabolismo energetico contribuisce a lattato alto e vulnerabilita dei gangli della base. Citopenie sono

particolarmente frequenti in PA/MMA.

In eta successive le stesse malattie possono dare crisi ricorrenti precipitate da febbre, digiuno, chirurgia o

aumento del carico proteico. Il bambino puo stare bene tra gli episodi. In PA e MMA le lesioni bilaterali dei

gangli della base possono produrre distonia, parkinsonismo o una sindrome extrapiramidale acuta. Le

complicanze d’organo aiutano: cuore per PA, rene per MMA, odore di “piedi sudati” per IVA.

3A. Acidemia propionica (PA)

La PA e autosomica recessiva e deriva da varianti bialleliche di PCCA o PCCB, che riducono la propionil-CoA

carbossilasi, enzima biotina-dipendente. Il propionil-CoA deriva da valina, isoleucina, treonina, metionina,

acidi grassi a catena dispari e flora intestinale. Il marker di screening e C3, ma C3 elevata non e specifica e

impone la distinzione da MMA e deficit di vitamina B12.

Urine: 2-metilcitrato, 3-idrossipropionato, propionilglicina; glicina plasmatica spesso elevata.

 Neurologia: encefalopatia metabolica, epilessia, DI/deficit cognitivi, lesioni pallidali/striato con disturbi

 del movimento.

Extra-neurologico ad alta resa: cardiomiopatia dilatativa o ipertrofica, QT lungo/aritmie; pancreatite;

 citopenie.

Terapia: anticatabolismo immediato, carnitina, carglumato quando iperammoniemia significativa, dieta

 individualizzata e prevenzione del digiuno; cicli di metronidazolo/altro antibiotico intestinale possono

ridurre il propionato prodotto dal microbiota.

PUNTO DA ESAME / AGGIORNAMENTO: La biotina e il cofattore della PCC, ma la supplementazione di

biotina non e trattamento routinario delle forme classiche PCCA/PCCB. Una vera biotino-responsivita fa

pensare piuttosto a deficit multipli di carbossilasi/biotinidasi.

3B. Acidemia metilmalonica (MMA)

Nell’MMA isolata il blocco e nella conversione metilmalonil-CoA -> succinil-CoA. Il difetto puo essere

dell’enzima MMUT o della sintesi/trasporto del cofattore adenosilcobalamina (MMAA, MMAB, alcune

varianti MMADHC); esistono anche forme da MCEE. Il punto d’esame e distinguere MMA isolata dalle

cobalaminopatie combinate, nelle quali compaiono anche omocisteina elevata e metionina bassa.

Diagnosi: MMA molto elevato nel plasma/urine; C3 elevata; valutare omocisteina totale, metionina e

 vitamina B12; conferma genetica. Si testa la responsivita a idrossicobalamina.

Neurologia: crisi metaboliche, danno dei gangli della base, epilessia e sviluppo variabile; neuropatia

 ottica possibile.

Complicanza ad alta resa: malattia renale cronica/tubulointerstiziale, spesso progressiva con l’eta.

 Trapianto fegato +/- rene puo ridurre le crisi ma non azzera la produzione extraepatica di metilmalonato

 e non ripara il danno neurologico gia avvenuto.

PUNTO DA ESAME / AGGIORNAMENTO: Se MMA + omocisteina elevata, non chiamarla “MMA isolata”:

cercare difetti intracellulari della cobalamina. Valutare anche carenza acquisita/materna di B12 nei

neonati.

3C. Acidemia isovalerica (IVA)

IVA e dovuta a deficit di isovaleril-CoA deidrogenasi (IVD) nel catabolismo della leucina. Lo screening mostra

C5 elevata, ma C5 comprende diversi isomeri e richiede conferma con acidi organici urinari:

isovalerilglicina e 3-idrossiisovalerato. Durante la crisi puo comparire il caratteristico odore di piedi sudati.

Clinica: forma neonatale grave o episodi intermittenti con vomito, letargia, ipotonia, crisi e coma;

 citopenie possibili.

Detossificazione: L-carnitina e glicina favoriscono la formazione di coniugati eliminabili. Questa e la

 malattia in cui la glicina e realmente un trattamento specifico ad alta resa didattica.

PUNTO DA ESAME / AGGIORNAMENTO: L’enzima IVD e FAD-dipendente, ma la riboflavina non e una

terapia standard dimostrata della classic IVA. Non trasporre automaticamente il concetto “cofattore =

vitamina da somministrare”.

4. Terapia d’urgenza delle acidemie organiche classiche

Il principio e interrompere rapidamente il catabolismo. La conferma genetica non deve precedere il

trattamento. Si sos