Esercitazioni Chimica farmaceutica e tossicologica II – Domande svolte

ESERCITAZIONI

Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

DOMANDE D’ESAME • SAR • FARMACOFORI • CASO CLINICO

Appunti rielaborati dalle esercitazioni svolte in aula

Materiale utile per il ripasso e la preparazione dell’esame

CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA II

Esercitazione 1

Quale caratteristica farmacoforica è principalmente responsabile dell’affinità per il recettore nei

derivati a struttura feniletanolamminica?

Le caratteristiche principali sono l’azoto basico e il gruppo ossidrilico legato al centro chirale. L’azoto basico

permette l’interazione ionica con un residuo di aspartato; l’orientamento dell’ossidrile consente invece la

formazione di specifici legami a idrogeno. Il carbonio chirale è quindi necessario per orientare correttamente

l’OH nello spazio.

Descrivere la SAR in posizione α rispetto all’azoto basico nei derivati feniletanolamminici.

In posizione α rispetto all’azoto basico possono essere inseriti sostituenti di piccole dimensioni. Questi

ostacolano il metabolismo da parte delle monoamino ossidasi (MAO). La sostituzione introduce inoltre un

secondo centro chirale: la combinazione dei due centri può essere sfruttata per modulare ulteriormente attività

e selettività.

Riportare schematicamente il farmacoforo degli antagonisti H .

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Il farmacoforo è generalmente lineare e comprende: un anello eteroaromatico o aromatico dotato di un gruppo

basico; un linker alifatico flessibile, spesso contenente zolfo oppure ossigeno; una regione polare terminale

ricca di elettroni π e capace di instaurare legami a idrogeno come donatore e/o accettore. Durante l’esame è

opportuno disegnarne la struttura generale.

Descrivere il ruolo dell’azoto piridinico nel meccanismo di attivazione degli inibitori della pompa

protonica.

Risposta da integrare con gli appunti del corso.

Celiprololo

Identificare la classe del celiprololo e commentarne meccanismo d’azione e relazione

struttura-attività.

La presenza del nucleo arilossipropanolamminico consente di riconoscere un β-antagonista. La molecola si lega

ai recettori adrenergici e ne ostacola l’attivazione, esercitando quindi un’azione cardiaca. Per l’affinità sono

importanti l’azoto basico e l’ossidrile sul centro chirale. La configurazione assoluta del centro chirale risulta

invertita rispetto agli agonisti, ma la disposizione spaziale dei gruppi farmacoforici è analoga. Il celiprololo è un

antagonista con una quota di efficacia intrinseca, quindi un agonista parziale. La selettività β è favorita

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dall’urea in para e dal chetone in orto.

Confrontare propranololo e celiprololo come esempi di generazioni differenti.

Il propranololo è una molecola lipofila e poco selettiva, capace di attraversare la barriera ematoencefalica e di

causare effetti indesiderati a livello del SNC. La scarsa selettività può inoltre creare problemi nei pazienti

asmatici per il blocco dei recettori β . Presenta eliminazione prevalentemente epatica, caratteristica che ne

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mantiene l’utilità nei pazienti con insufficienza renale. Il celiprololo è invece più idrofilo, più selettivo e presenta

una clearance prevalentemente renale.

Terazosina, fenilefrina e moxonidina

Terazosina: classe, farmacoforo e impiego.

La terazosina possiede un nucleo 4-ammino-6,7-dimetossichinazolinico ed è un antagonista selettivo dei

recettori α . Il farmacoforo comprende un anello aromatico, un azoto basico nell’anello chinazolinico, una

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regione polare e una distanza definita tra questi elementi. L’anello piperazinico non è indispensabile per

l’attività. La molecola è impiegata anche nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna.

Esercitazioni svolte in aula 1

CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA II

Fenilefrina: riconoscimento strutturale e selettività.

La struttura feniletanolamminica identifica un agonista adrenergico. L’azoto basico e il gruppo ossidrilico

contribuiscono all’affinità; la presenza di un solo OH aromatico in meta rispetto alla catena sposta la selettività

verso i recettori α. Anche il piccolo sostituente sull’azoto favorisce il profilo α, mentre sostituenti più

ingombranti tendono a spostare l’attività verso β. La molecola è idrofila, presenta biodisponibilità orale limitata

ed è soggetta a solfoconiugazione e glucuronazione.

Moxonidina: meccanismo e caratteristiche strutturali.

La moxonidina, riconducibile alla clonidina come capostipite, esercita attività antipertensiva centrale. Attraversa

la barriera ematoencefalica. Il gruppo imidazolinico non è indispensabile e può essere sostituito da un gruppo

guanidinico. Le sostituzioni in orto, molto ingombranti, determinano una distorsione degli anelli e una struttura

tridimensionale, anche per il parziale carattere di doppio legame del sistema. L’effetto antipertensivo centrale

può apparire controintuitivo per un agonista adrenergico.

Omeprazolo e antagonisti H₂

Riportare la struttura dell’omeprazolo e descriverne il meccanismo molecolare di attivazione.

L’omeprazolo presenta un sostituente in posizione 5 dell’anello benzimidazolico e sostituzioni 3, 4 e 5 sulla

piridina. I due gruppi debolmente basici consentono diversi stati di protonazione; nell’ambiente gastrico acido è

rilevante la forma che porta all