Concetti Chiave
- TAP è una proteina della famiglia ABC che trasporta peptidi citoplasmatici nel reticolo endoplasmatico, dove si legano a molecole MHC di classe I utilizzando ATP come energia.
- La struttura di TAP è composta da un eterodimero formato da TAP-1 e TAP-2, con la capacità di aumentare l'espressione tramite l'IFN-γ.
- ERAAP, un'aminopeptidasi nel RE, modifica la lunghezza dei peptidi aiutando a caricare correttamente le molecole MHC-I per la loro stabilità.
- Difetti nell'espressione di TAP 1 e 2 causano una grave immunodeficienza, portando a una ridotta stabilità delle molecole MHC-I e compromettendo l'attività dei linfociti T CD8+.
- Le chaperonine nel RE stabilizzano il complesso MHC e TAP, mentre i peptidi selezionati vengono trasportati in superficie per il riconoscimento da parte dei linfociti T citotossici.
Funzione della proteina TAP
TAP è una proteina che fa parte della famiglia delle ABC (ATP-binding cassette). Trasporta peptidi citoplasmatici all'interno del reticolo endoplasmatico (RE) nel quale si legano a molecole MHC di classe I neosintetizzate, utilizzando l’ATP come fonte energetica per il trasferimento del peptide.
Struttura e regolazione di TAP
TAP è formato da due proteine chiamate TAP-1 e TAP-2 codificate da due geni diversi, posti nel locus MHC; entrambe hanno una regione transmembrana idrofobica e un dominio rivolto verso il citosol che lega l'ATP. Insieme compongono un eterodimero formando un trasportatore che possiede quattro domini. Il livello basale di espressione di questi trasportatori può essere aumentato dall’IFN-γ.
Processo di ubiquitinazione e ruolo di ERAAP
Nel frattempo, le proteine vengono ubiquitinate, per riciclo (70%) o misfolding (30%) e degradate dal proteasoma. I peptidi generati vengono così fatti passare al RE da TAP. Affinchè vengano caricati correttamente, è presente ERAAP, un’aminopeptidasi associata al RE che taglia l’estremità aminoterminale, in quanto questi peptidi possono risultare troppo lunghi: la lunghezza per le MHC-I deve essere infatti compresa tra 8-16 aa.
Immunodeficienza e stabilità delle MHC-I
A questo punto il peptide può legare il solco di legame, le chaperonine si staccano e il complesso stabilizzato può dirigersi verso la superficie cellulare. L’immunodeficienza dovuta ad assenza di molecole MHC-1 di superficie è dovuta a difetti di espressione di TAP 1 e 2. I pazienti hanno poche MHC-I perché poco stabili per l’assenza del peptide. È considerata una grave patologia perché i linfociti T CD8+ non funzionano.
Ruolo delle chaperonine e del PLC
Nel RE la calreticolina, ERp57 e la calnessina si legano al complesso chaperone per l’MHC al fine di stabilizzarla. In realtà queste proteine fanno parte della macchina di controllo della qualità del RE, che viene coinvolto nell’assemblaggio di molte glicoproteine.
Le TAP e la tapasina invece sono componenti specifiche del PLC, specifici per il processamento dell’antigene. I peptidi ottenuti da tale degradazione sono poi trasportati nel reticolo endoplasmatico dove vi è la molecola di classe I nascente. Essi vengono selezionati in base alla maggiore affinità grazie al complesso TAP e le molecole di calsse I mature vengono trasportate in superficie e riconosciute dai CTL, se avviene il riconoscimento si ha CTL attivato e la cellula viene uccisa ed eliminata. Quindi i peptidi estranei associati alle molecole MHC-I e mostrati ai linfociti T segnano queste cellule come bersaglio per l’azione citotossica dei CTL (linfociti T) CD8+.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale della proteina TAP?
- Come è strutturata la proteina TAP e come viene regolata?
- Qual è il ruolo di ERAAP nel processo di caricamento dei peptidi su MHC-I?
- Qual è l'importanza delle chaperonine nel reticolo endoplasmatico?
TAP è una proteina della famiglia delle ABC che trasporta peptidi citoplasmatici nel reticolo endoplasmatico, dove si legano a molecole MHC di classe I, utilizzando ATP come fonte energetica.
TAP è composta da due subunità, TAP-1 e TAP-2, che formano un eterodimero con una regione transmembrana e un dominio citosolico per il legame dell'ATP. La sua espressione può essere aumentata dall'IFN-γ.
ERAAP è un’aminopeptidasi che taglia l'estremità aminoterminale dei peptidi, assicurando che la loro lunghezza sia compresa tra 8-16 aminoacidi, necessaria per il corretto caricamento su MHC-I.
Le chaperonine come calreticolina, ERp57 e calnessina stabilizzano il complesso MHC nel reticolo endoplasmatico, contribuendo al controllo della qualità e all'assemblaggio delle glicoproteine.
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