Concetti Chiave
- La cross presentazione è un processo esclusivo di alcune cellule dendritiche, come quelle dei tessuti linfoidi, che esprimono specifici marcatori come CD8α e CD141.
- Le cellule dendritiche svolgono la cross-presentazione delle proteine virali tramite un complesso meccanismo di trasporto retrogrado dal fagosoma al citosol, coinvolgendo il proteasoma e il MHC di classe I.
- L'attivazione dei CTL può essere dipendente o indipendente dai linfociti T CD4+, con il primo approccio che risulta più efficace per favorire la memoria cellulare.
- Il meccanismo di attivazione CD4+ dipendente prevede la presentazione dell'antigene da parte della stessa cellula dendritica, che stimola sia il CD4+ che il CD8+ tramite la produzione di citochine come l'IL-2.
- Un doppio stimolo da parte dell'APC e dei T helper è necessario per il licensing dell'APC, che aumenta la sua capacità di attivare il CD8+ attraverso molecole costimolatorie e citochine.
La cross presentazione
La cross presentazione non viene effettuata da tutti i tipi di cellula dendritica.
Tra le cellule che effettuano questo processo, le DC dei tessuti linfoidi esprimono la molecola CD8α, mentre quelle che migrano dai tessuti presentano l’integrina αE (CD103) nel topo, e il marcatore CD141 nei tessuti umani. Anche le dendritiche plasmacitoidi sono in grado di effettuare la cross-presentazione, la quale determina poi il cross-priming, soprattutto per le proteine derivate da virus. È richiesto il fattore di trascrizione BATF3 per la produzione e lo sviluppo delle cellule DC cross presentanti.
Il ruolo delle cellule dendritiche
La dendritica, quando non è infettata essa stessa dal virus (ovvero nella maggior parte dei casi), effettua la cross-presentazione con proteine derivate da particelle virali o da cellule infettate che ha endocitato attraverso il fagosoma. Poi, attraverso un trasporto dal fagosoma al citosol, le proteine virali vengono ubiquitinate e subiscono la sorte delle proteine sintetizzate nel citosol (ingestione col proteasoma, trasporto attraverso TAP e caricamento sulla molecola del MHC di classe I). Questo trasporto retrogrado è effettuato da retrotraslocatori, di cui quello meglio conosciuto è Sec61 (retrotraslocatore che forma un canale e utilizza ATP).
Attivazione dei CTL
L’attivazione dei CTL nell’organo linfoide secondario, può avvenire in maniera dipendente o indipendente dalla presenza dei linfociti T CD4+ effettori, nel primo caso è comunque più efficiente.
L’intervento dei T helper nella differenziazione verso i CTL è quindi richiesto nella maggior parte delle risposte citotossiche affinché queste possano acquisire una memoria più estesa.
Meccanismi di attivazione CD4+ dipendente
Come può avvenire l’attivazione CD4+ dipendente? Ci sono due possibilità:
1. La stessa cellula dendritica è in grado di presentare l’antigene che ha captato attraverso le molecole del MHC di classe II e quindi attivare il CD4+. Allo stesso modo, può effettuare la cross-presentazione, presentando al CD8+ l’antigene tramite molecole del MHC di classe I. La cellula dendritica presenterà quindi epitopi diversi derivati dallo stesso patogeno. Sia da parte dell’APC sia da parte dello stesso T helper vi è produzione di citochine, tra cui IL-2: tale citochina può essere prodotta anche dal CD8+, ma i T helper ne producono una quantità maggiore, migliorando la differenziazione in CTL e soprattutto, la produzione di cellule della memoria.
2.
Doppio stimolo e licensing dell'APC
Il secondo meccanismo di attivazione presenta due fasi:
• Prima si ha l’interazione dell’APC con il CD4+ T helper (attraverso CD40 e CD40L) che stimola e aumenta la capacità della cellula dendritica di produrre citochine e il costimolo (come ad esempio il B7 e altre molecole costimolatorie), in grado di attivare il CD8+ e indurre la sua differenziazione. In particolare, l’APC stimola il CD4+ ad indurre l’espressione di CD40L, attraverso CD40. Questa stimolazione induce anche la produzione da parte del CD4+ di IL-2, che agisce sul CD8+, al quale viene presentato l’antigene attraverso molecole del MHC di classe I.
• C’è, poi, un’azione anche sull’APC, perché la cellula produce delle molecole costimolatorie, non solo B7, ma anche 4-1BBL che lega 4-1BB (sul CD8+) permettendo quest’ulteriore interazione, oltre a quella di B7-1 e B7-2 con CD28 espresso sul CD8+ naïve.
Quindi si ha un doppio stimolo: non solo quello di B7 che interagisce con CD28, ma anche 4-1BBL che interagisce con 4-1BB. Tutti questi stimoli determinano quello che viene detto licensing dell’APC da parte del CD4+: l’APC “licensiata” è in grado di esprimere 4-1BBL che dà un’ulteriore costimolo al CTL, insieme alle citochine prodotte sia dalla cellula dendritica che dal CD4+. In particolare nella prima fase, il CD4+ produce più IL-2 perché deve attivare il CD8+. In seguito, anche il CD8+ attivato è in grado di produrre IL-2 per autoalimentare la sua proliferazione, ma in primis è determinante la produzione dell’interleuchina da parte di CD4+.
Domande da interrogazione
- Quali cellule dendritiche sono coinvolte nella cross presentazione?
- Come avviene il trasporto delle proteine virali nella cross presentazione?
- Qual è il ruolo dei linfociti T CD4+ nell'attivazione dei CTL?
- Quali sono i meccanismi di attivazione CD4+ dipendente?
- Cosa si intende per "licensing" dell'APC?
Non tutte le cellule dendritiche effettuano la cross presentazione; quelle dei tessuti linfoidi esprimono CD8α, mentre quelle migranti dai tessuti presentano αE (CD103) nel topo e CD141 negli esseri umani. Anche le dendritiche plasmacitoidi possono effettuare questo processo.
Le cellule dendritiche endocitano proteine virali tramite il fagosoma, che poi vengono trasportate al citosol, ubiquitinate e caricate su molecole del MHC di classe I attraverso un processo retrogrado mediato da retrotraslocatori come Sec61.
I linfociti T CD4+ sono cruciali per l'attivazione dei CTL, poiché possono migliorare la differenziazione in CTL e la produzione di cellule della memoria attraverso la produzione di citochine come l'IL-2.
L'attivazione CD4+ dipendente può avvenire attraverso la presentazione dell'antigene da parte della stessa cellula dendritica tramite MHC di classe II e cross-presentazione per il CD8+, oppure attraverso un doppio stimolo che coinvolge interazioni tra APC e CD4+ T helper.
Il "licensing" dell'APC si riferisce al processo in cui l'APC, stimolata dai CD4+, aumenta la produzione di molecole costimolatorie come B7 e 4-1BBL, migliorando così la sua capacità di attivare i CTL e favorire la loro proliferazione.
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