Concetti Chiave
- La transglutaminasi tissutale di tipo 2 (tTG-2) è fondamentale nella malattia celiaca, agendo come autoantigene e bersaglio degli anticorpi anti-endomisio.
- In condizioni di micro-infiammazione, la tTG-2 deamida i residui di glutammina, trasformandoli in acido glutammico, il che attiva la risposta immunitaria.
- I linfociti T stimolano i linfociti B a produrre anticorpi e rilasciano citochine come IFN-γ e IL-15, amplificando l'infiammazione intestinale.
- La produzione di metalloproteasi dai linfociti T provoca il distacco degli enterociti dalla membrana basale, contribuendo alla loro apoptosi.
- Gli enterociti subiscono apoptosi attraverso meccanismi come il distacco dalla membrana basale e l'azione di granzima e perforina, portando a un'atrofia villosa maggiore.
La transglutaminasi è un enzima ubiquitario e che fa parte di una grande famiglia. La forma presente a livello duodenale è la transglutaminasi tissutale di tipo 2 (tTG-2), che rappresenta l’autoantigene della malattia celiaca, principale bersaglio degli anticorpi anti-endomisio. Tale enzima ha la funzione di transamidare alcuni substrati proteici, quali la gliadina del glutine, l’avenina dell’avena, l’orzeina dell’orzo e la segalina della sega. In condizioni normali questa reazione porta alla formazione di legami stabili tra proteine, e per farlo l’enzima richiede un
determinato pH e dei residui amminici.
Ruolo della tTG-2 nella malattia celiaca
Tuttavia, in condizioni di micro-infiammazione mucosale o in carenza di substrati aminoacidici, la tTG-2 non è più in grado di operare la transamidazione perché c’è un deficit di ammine, ed opera invece una deamidazione trasformando i residui di glutammina dei peptidi della gliadina in acido glutammico, che ha una carica negativa maggiore.
Conseguenze immunitarie della deamidazione
Le principali conseguenze sono:
● I linfociti T helper attivano i linfociti B, i quali si trasformano in plasmacellule e iniziano a produrre anticorpi specifici della malattia celiaca, dosabili nel siero del paziente per fare screenign di malattia celiaca;
● I linfociti T della lamina propria producono citochine pro-infiammatorie come IFN-γ, IL-15 e IL-21; in particolare, l’IL-15 (prodotta anche dagli enterociti) attiva i linfociti intraepiteliali e ne inibisce l’apoptosi, favorendone la persistenza dell’attività immunitaria. Il livello di IL-15 è molto elevato in questi
pazienti e nei loro linfociti, mentre quelli intraepiteliali presentano il recettore di tale citochina.
● I linfociti intraepiteliali, che sono soprattutto CD8+ e NKT, causano la morte degli enterociti attraverso la produzione di granzima e perforina e attraverso il legame tra Fas e Fas-L, che inducono una morta citolitica dell’enterocita.
● I linfociti T stimolano la produzione di metalloproteasi da parte dei miofibroblasti della mucosa, tra cui la metalloproteasi 12/metallo-elastasi (MMP-12), che digerisce la membrana basale su cui poggiano gli enterociti; questo distacco dalla membrana basale causa la morte per apoptosi dell’enterocita.
Meccanismi di apoptosi degli enterociti
Pertanto, gli enterociti vanno incontro ad apoptosi attraverso tre meccanismi, mediati sia dal braccio effettore dell’immunità innata che dal braccio effettore dell’immunità adattativa:
1. Distacco dalla membrana basale;
2. Granzima e perforina;
3. Legame tra Fas e Fas-L.
Maggiore è il tasso di apoptosi e maggiore è il grado di atrofia dei villi.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della transglutaminasi tissutale di tipo 2 (tTG-2) nella malattia celiaca?
- Quali sono le conseguenze immunitarie della deamidazione operata dalla tTG-2?
- Quali meccanismi portano all'apoptosi degli enterociti nella malattia celiaca?
La tTG-2 è l'autoantigene della malattia celiaca e, in condizioni di micro-infiammazione, può deamidare i residui di glutammina della gliadina in acido glutammico, attivando una risposta immunitaria che porta alla produzione di anticorpi specifici (come indicato nel testo).
La deamidazione porta all'attivazione dei linfociti T helper e alla produzione di citochine pro-infiammatorie, come l'IL-15, che stimola i linfociti intraepiteliali e contribuisce alla morte degli enterociti, causando danni alla mucosa intestinale (come descritto nel testo).
Gli enterociti subiscono apoptosi attraverso tre meccanismi: distacco dalla membrana basale, azione di granzima e perforina, e il legame tra Fas e Fas-L, tutti mediati da linfociti T e contribuendo all'atrofia dei villi (come evidenziato nel testo).
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