Tessuto Connettivo immunitario

Cellule dei meccanismi di difesa del connettivo

Molte cellule presenti nel tessuto connettivo sono cellule che appartengono al sistema immunitario. La loro funzione è quella di difendere l’organismo da agenti patogeni.

I processi di difesa si attuano con 2 meccanismi:

• Immunità innata aspecifica, a livello di tutti i tessuti connettivali soprattutto nelle zone periferiche in vicinanza dell’epitelio di rivestimento es. epiteli, connettivi.
• Immunità adattativa specifica, è realizzata dagli organi linfoidi secondari es. linfonodi, milza, MALT (mucos associated linfoid tissue).

La difesa innata

• È costitutivamente presente nell’organismo alla nascita, agisce con una risposta che è sempre il massimo che possono fare questi meccanismi; mentre quando si fa la vaccinazione, poi si fanno i richiami perché l’immunità adattativa risente di ripetuti contatti con la sostanza da neutralizzare.
• È un sistema di sorveglianza immunitaria sempre attivo nell’organismo.
• Si basa su risposte non specifiche.
• Non è influenzata da precedenti contatti con l’antigene e non ne conserva memoria.
• Non si modifica nei contatti successivi con gli stessi antigeni.
• I meccanismi che caratterizzano questa immunità hanno tempi rapidi, non richiedono lunghi processi di attivazione.

Cellule coinvolte nell’immunità naturale

• Granulociti del sangue (neutrofili eosinofili basofili).
• Cellule dendritiche.
• Linfociti NK.
• Macrofagi.
• Mastociti.

Chemiotassi ed extravasazione

Un corpo estraneo, un agente infettivo, un insulto meccanico, uno stimolo fisico (calore, radiazione..) inducono infiammazione nei tessuti periferici.

Poiché si tratta di cellule che usano il sangue per muoversi nei distretti corporei, al momento opportuno devono uscire dai vasi ed entrare nel connettivo per esplicare la loro funzione.

Il processo di fuoriuscita dai vasi si chiama processo di extravasazione.

Le cellule residenti nei tessuti (endoteliali, fibroblasti, mastociti, macrofagi e cellule dendritiche) rilasciano varie citochine e chemochine in risposta a un agente infettivo o corpo estrano.

I mediatori esercitano chemotassi dei leucociti circolanti come granulociti neutrofili, linfociti NK, monociti (= diventano macrofagi o dendritiche immature), e favoriscono extravasazione e reclutamento.

Sulle cellule endoteliali sono espresse molecole, le selectine, che possono interagire con delle glicoproteine delle cellule del sangue: il cluster CD162; sono cellule che rotolano nei vasi e le cellule endoteliali presentano queste proteine che prospettano all’interno del vaso e le rotolanti rallentano il loro cammino quando incontrano le molecole di adesione.

Ma nella zona infiammata le cellule endoteliali reagiscono aumentando l’espressione di selectine, quindi è un terreno che si arricchisce per far rallentare le cellule di difesa.

A un certo punto le cellule stabiliscono rapporti più saldi, la cellula è fissa e tramite pseudopodi si insinua tra una cellula e l’altra e si inserisce nel connettivo.

Attività messe in atto da queste cellule

• Distruggere patogeno: devono riconoscere il materiale da estraneo o patogeno.
• Attività fagocitaria: alcune possono esercitare, inglobare il materiale: granulociti neutrofili, macrofagi e cellule dendritiche = anche detti fagociti di professione.
• Attività citotossica: distruggere cellule contenenti patogeni o patogeni stessi, esplicata dai linfociti NK.
• Rilascio di mediatori proinfiammatori, cioè liberare sostanze che promuovono il richiamo di altre cellule come altre cellule dell’immunità innata e specifica (per difese che chiedono tempi più lunghi ma sono più specifiche).

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Riconoscimento del patogeno

Avviene grazie alla presenza sulla superficie del fagocita di una serie di recettori che comprendono:

• Membri della fam. toll-like (TLR): sono 10 tipi differenti nei mammiferi, sono molecole recettori scoperte nella drosophila, sono cellule dell’immunità innata che si trovano espressi dalle e riconoscono prodotti tipici del metabolismo microbico: il lipopolisaccaride, le lipoproteine e proteoglicani prodotti dai batteri, ma non dalle cellule eucariotiche (self vs nonself).

Le molecole riconosciute sono estremamente conservate tra i differenti tipi di microrganismi: la loro assenza risulta incompatibile con la vita del microrganismo.

• Recettori per la porzione Fc delle IgG (FcR).
• Recettori per il complemento (CR1 e CR2).

Le ultime due classi sono recettori per le opsonine: le IgG e il complemento rientrano nella categoria delle opsonine.

Riconoscimento del patogeno mediato da opsonine

L’efficienza della fagocitosi aumenta se il patogeno è rivestito da macromolecole, le opsonine: IgG, fattori del complemento, (proteina C reattiva, che lega la fosforilcolina sui batteri).

Gli anticorpi della classe IgG, i fattori non specifici.

Il complemento è un complesso di proteine ad azione enzimatica, sono più di 20 proteine, dette fattori del complemento che si trovano nel plasma sanguigno.

Le IgG sono anticorpi.

Abbiamo questi anticorpi o perché abbiamo incontrato l’antigene o perché sono prodotti via via per rispondere al nostro sistema immunitario.

Quando un patogeno entra nel nostro organismo può essere riconosciuto da anticorpi già prodotti per quel patogeno o prodotti per un patogeno che somigliava a questo.

Gli anticorpi non ancora specializzati ma più generici sono gli anticorpi naturali che sono già presenti nel nostro organismo e quando entra un patogeno questi lo legano, disponendosi su di esso.

Anticorpo Y = frammento c, la linea verticale è il, le corna riconoscono l’antigene e vi si legano, sul loro frammento C si può legare uno dei fattori del complemento e questo legame favorisce la distruzione del patogeno e fagocitosi.

Questo sistema permette di riconoscere con tutti e 3 i tipi di recettori o solo con 1, il patogeno entrato nell’organismo.

• O con TLR-ligando.
• O con recettore complemento.
• O con recettore IgG.

Le proteine del complemento

• Lisi batterica: inducono, portano alla formazione di pori sulla membrana batterica con conseguente lisi.
• Fagocitosi: attivano la fagocitosi, insieme agli anticorpi costituiscono le opsonine.
• Azione chemiotattica: i fattori C3a e C5a, anafilotossine, hanno azione chemiotattica positiva sui granulociti neutrofili, mastociti ecc.

Riconosciuto il patogeno, il fagocita emette degli pseudopodi, ha delle membrane ondulanti che permettono di avvicinarsi al patogeno e di circondarlo. Si chiude l’estensione degli pseudopodi e il patogeno viene racchiuso all’interno di un organulo nella cellula: il fagosoma.

1. Riconoscimento.
2. Internalizzazione del patogeno tramite fagosoma.

Quando il patogeno è ricoperto di anticorpi e complemento è ancora più facile il processo di riconoscimento e internalizzazione.

Quando il fagosoma è nel fagocita avviene l’intervento dei lisosomi, organuli con elevato contenuto di enzimi es. idrolasi che sono riversati nel fagosoma, per la fusione della membrana dei due organuli e si forma il fagolisosoma: il patogeno così viene distrutto il più delle volte.

Meccanismi di degradazione del patogeno

• Dipendenti da O² → si formano reattivi intermedi o finali: ossido nitrico, acqua ossigenata, ossigeno libero.
• Indipendente da O² → dipendono dalle difensine, peptidi ad azione citotossica e sono presenti nei lisosomi.

L’intero processo digestivo avviene all’interno del fagolisosoma, che protegge la cellula dall’auto-aggressione.

La differenza tra i fagociti di professione nei risultati:

• I granulociti neutrofili, durante la fagocitosi vanno a loro volta incontro a distruzione, quindi si forma il PUS.
• I macrofagi e le cellule dendritiche dopo aver frammentato il patogeno, lo immagazzinano in corpi residui e poi viene espulso ed eventualmente degradato.

La frammentazione permette di fare a pezzi tutti i costituenti proteici o saccaridici del patogeno che servono per innescare una difesa più specifica.

Presentazione dell’antigene

Il materiale digerito corpo.

• Può essere immagazzinato in corpi residui all’interno dei fagociti e poi degradato (residuo).
• Può essere espulso dalle cellule mediante esocitosi.

I peptidi antigenici possono essere espressi sulla superficie dei fagociti in associazione alle molecole del Sistema Maggiore di Istocompatibilità (MHC) ed essere presentati successivamente ai linfociti T negli organi linfoidi secondari (presentazione dell’antigene).

Tale funzione è svolta da macrofagi e cellule dendritiche.

Cellule che presentano l’antigene

Originano dai monociti.

I macrofagi del tessuto connettivo e le cellule dendritiche derivano dai monociti del sangue.

Caratteristiche dei monociti

• Sono 6% dei leucociti del sangue.
• Rotondeggianti, grandi, diametro 10-18 microns o più.
• Golgi ben sviluppato.
• Non evidenziano granulazioni visibili al microscopio ottico.
• Nucleo reniforme, poiché hanno un’insenatura su un loro margine.
• Circolano per 8-72 h.
• Stanno poco nel sangue, sono prodotti nel midollo osseo e dopo 48 h danno extravasazione e raggiungono il tessuto connettivo per diventare macrofagi o cellule dendritiche.
• Hanno un’emivita breve perché poi si specializzano, sono precursori.
• Non ritornano nel torrente circolatorio → Si trasformano in poche ore in macrofagi o cellule dendritiche.

Modificazioni cui vanno incontro

• Aumento volume.
• Nucleo diviene ovale, grande e presenta delle indentature, diviene più irregolare quindi.
• Citoplasma più abbondante perché aumenta il contenuto di lisosomi.
• Emettono espansioni della membrana: pseudopodi e lamellipodi che rendono la membrana ondulante, in continuo movimento per esplorare la matrice, e vi si lega, prendendo rapporti e disattivandoli con laminina e fibronectina.

Il citoscheletro si modifica, la tubulina emette pseudopodi, l’actina permette di muoverli.

Aspetti morfologici dei macrofagi

• Citoplasma eosinofilo perché ricco di lisosomi, proteine a reazione basica.
• Nucleo irregolare.
• Posso mettere in evidenza i macrofagi mediante la loro capacità fagocitaria, perché la loro forma irregolare non permette di individuarli bene.

Allora uso coloranti vitali: blu pirrolo, tripan blu, non interferiscono con le attività fisiologiche della cellula ma alcuni derivano dal catrame e sono cancerogeni; questi coloranti sono usati nei tatuaggi e i macrofagi residenti si impregnano di questo colorante.

Solo i macrofagi inglobano questi coloranti, così si mettono in evidenza.

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Macrofagi residenti

Nella milza svolgono emocateresi, nelle ossa formano sincizi di macrofagi che sono detti osteoclasti, nel fegato le cellule di Kupffer con funzione emocateretica, nel sistema nervoso sono detti cellule della microglia con attività fagocitaria di neuroni che sono andati incontro ad apoptosi.

Altre funzioni dei macrofagi

Possiedono altri recettori:

—Recettori per il mannosio, zucchero esposto sulla membrana dei globuli rossi desializzati, cioè che hanno perso l’acido sialico in segui