Teoria dell'attivazione costitutiva

Teoria dell'attivazione costitutiva

La teoria dell'attivazione costitutiva del recettore rappresenta un modello fondamentale per comprendere il comportamento dei farmaci agonisti, antagonisti e agonisti inversi. Secondo questa teoria, un recettore non è una struttura rigida che esiste solamente in una forma inattiva e che viene successivamente attivata dal legame con un ligando, ma è una proteina dinamica capace di assumere spontaneamente diverse conformazioni.
In particolare, un recettore può trovarsi in equilibrio tra almeno due stati conformazionali principali:
una forma inattiva (R), che non è in grado di generare una risposta biologica;
una forma attiva (R*), che possiede una conformazione tale da poter attivare i meccanismi intracellulari responsabili della risposta cellulare.
Anche in assenza di un ligando, una piccola percentuale dei recettori può trovarsi spontaneamente nella conformazione attiva. Questo significa che alcuni sistemi recettoriali possiedono un certo livello di attività basale o attività costitutiva. L'attività basale rappresenta quindi la capacità del recettore di generare una risposta biologica anche in assenza di un farmaco o di un ligando endogeno.

Nuove prospettive

Questa osservazione ha modificato il concetto tradizionale secondo cui un recettore sarebbe completamente inattivo in assenza del ligando. In realtà, alcuni recettori presentano una spontanea capacità di attivazione e il legame di un farmaco può modificare l'equilibrio tra la forma attiva e quella inattiva.
Secondo questa teoria, i farmaci agonisti possiedono una maggiore affinità per la forma attiva del recettore (R*) rispetto alla forma inattiva (R). Quando un agonista si lega al recettore, stabilizza la conformazione attiva e sposta l'equilibrio conformazionale verso lo stato R*. Di conseguenza aumenta il numero di recettori presenti nella forma attiva e questo determina un aumento della risposta biologica.
Un agonista pieno è quindi un farmaco capace di aumentare significativamente l'attività del sistema recettoriale perché favorisce fortemente la formazione dello stato attivo del recettore. Il legame dell'agonista non crea da zero l'attività del recettore, ma aumenta la probabilità che il recettore si trovi nella conformazione attiva.
Gli agonisti parziali possiedono invece una minore capacità di stabilizzare la forma attiva del recettore. Essi hanno comunque una maggiore affinità per lo stato attivo rispetto allo stato inattivo, ma il loro effetto massimo è inferiore rispetto a quello degli agonisti pieni. Questo significa che anche occupando tutti i recettori disponibili, un agonista parziale non riesce a produrre la stessa risposta massima ottenibile con un agonista pieno.
La scoperta degli agonisti inversi ha rappresentato un'importante conferma della teoria dell'attivazione costitutiva. È stato infatti dimostrato che esistono farmaci capaci di legarsi preferenzialmente alla forma inattiva del recettore (R), stabilizzandola e spostando l'equilibrio verso lo stato inattivo.
Gli agonisti inversi, quindi, non si limitano a impedire l'attivazione del recettore, ma riducono effettivamente il livello di attività basale del sistema. Questo è possibile solamente se il sistema possiede una certa attività costitutiva: se il recettore fosse completamente inattivo in assenza di ligando, un farmaco che stabilizza la forma inattiva non potrebbe produrre alcun effetto aggiuntivo.
L'esistenza degli agonisti inversi dimostra quindi che molti sistemi recettoriali non partono da un'attività pari a zero, ma possiedono una certa attività intrinseca. Il farmaco può quindi agire aumentando questa attività, mantenendola invariata oppure riducendola.

Rappresentazione grafica

Dal punto di vista grafico, per rappresentare l'effetto di agonisti, antagonisti e agonisti inversi è necessario utilizzare un sistema differente rispetto alla classica curva dose-risposta utilizzata per gli agonisti tradizionali.
In una curva dose-risposta classica, l'effetto viene spesso espresso come percentuale rispetto all'effetto massimo ottenibile, con valori che vanno da 0 a 100%. Nel caso della teoria dell'attivazione costitutiva, invece, il valore iniziale non corrisponde necessariamente a zero.
L'attività basale del sistema viene infatti considerata come un valore di riferimento pari al 100%. Questo valore rappresenta l'attività del sistema in assenza di farmaco. A partire da questa condizione:
un agonista può aumentare l'attività sopra il livello basale, portandola ad esempio al 150-200%;
un agonista inverso può ridurre l'attività al di sotto del livello basale;
un antagonista mantiene l'attività intorno al valore basale senza modificarla.

Agonisti

Gli agonisti sono farmaci che possiedono una maggiore affinità per la conformazione attiva del recettore. Il loro legame determina una stabilizzazione dello stato R*, aumentando la probabilità che il recettore attivi le vie di segnalazione intracellulari.
L'aumento della risposta biologica dipende quindi da due fattori principali:
dalla capacità del farmaco di legarsi al recettore;
dalla capacità del farmaco di stabilizzare la conformazione attiva.
Per questo motivo l'affinità di un farmaco non è sufficiente per descrivere completamente il suo effetto. Due farmaci possono avere una simile capacità di legarsi allo stesso recettore ma produrre risposte diverse perché differiscono nella capacità di attivarlo.
Un agonista pieno presenta una elevata efficacia perché una volta legato al recettore determina un forte spostamento dell'equilibrio verso la forma attiva.
Un agonista parziale, invece, pur legandosi al recettore, produce una stabilizzazione meno efficace dello stato attivo. Di conseguenza genera una risposta inferiore rispetto all'agonista pieno.
Gli agonisti parziali hanno una caratteristica importante dal punto di vista farmacologico: in presenza di un agonista pieno possono comportarsi come antagonisti. Questo avviene perché occupano una quota di recettori impedendo all'agonista pieno di legarsi, ma allo stesso tempo producono una risposta inferiore. Il risultato finale è una riduzione dell'effetto complessivo del sistema.

Agonisti inversi

Gli agonisti inversi rappresentano una categoria farmacologica distinta dagli antagonisti. Essi non bloccano semplicemente il recettore, ma modificano attivamente l'equilibrio conformazionale del recettore verso la forma inattiva.
Il loro effetto è quindi opposto rispetto a quello degli agonisti:
gli agonisti aumentano la quota di recettori attivi;
gli agonisti inversi aumentano la quota di recettori inattivi.
L'effetto degli agonisti inversi è osservabile soprattutto nei sistemi caratterizzati da elevata attività costitutiva. In questi sistemi, anche in assenza di ligandi, una parte significativa dei recettori è spontaneamente attiva.
Un esempio importante riguarda alcuni recettori accoppiati alle proteine G, nei quali possono verificarsi fenomeni di attivazione spontanea. In questi casi un agonista inverso può ridurre il segnale generato dal recettore anche in assenza di un agonista endogeno.
Dal punto di vista terapeutico, la differenza tra antagonista e agonista inverso è quindi fondamentale. Un antagonista impedisce semplicemente il legame dell'agonista al recettore, mentre un agonista inverso riduce l'attività del recettore al di sotto del livello basale.

Antagonisti

Gli antagonisti rappresentano una categoria diversa perché non possiedono attività intrinseca sul recettore.
Secondo la teoria dell'attivazione costitutiva, gli antagonisti hanno una simile affinità sia per la forma attiva sia per la forma inattiva del recettore. Questo significa che non modificano l'equilibrio tra R e R*.
Il legame dell'antagonista occupa il recettore ma non determina uno spostamento verso una particolare conformazione. Per questo motivo l'antagonista, da solo, non modifica l'attività basale del sistema.
La funzione principale dell'antagonista è impedire il legame di altri ligandi, soprattutto agonisti, con il recettore. In questo modo riduce o blocca la risposta biologica generata dagli agonisti.
Tuttavia, proprio perché non modifica direttamente lo stato conformazionale del recettore, l'antagonista è in grado di antagonizzare sia gli effetti degli agonisti sia quelli degli agonisti inversi.
Se un agonista tenta di aumentare l'attività del sistema stabilizzando R*, l'antagonista impedisce questo effetto occupando il recettore.
Se invece un agonista inverso tenta di ridurre l'attività stabilizzando R, l'antagonista impedisce anche questo effetto perché impedisce il legame dell'agonista inverso.
Importanza farmacologica della teoria dell'attivazione costitutiva
La teoria dell'attivazione costitutiva ha modificato profondamente il modo di interpretare l'azione dei farmaci sui recettori.
In passato si pensava principalmente che un farmaco potesse essere classificato sulla base della sua capacità di attivare o bloccare un recettore. La scoperta degli agonisti inversi ha dimostrato invece che esistono farmaci capaci di modulare direttamente l'equilibrio conformazionale del recettore.
Questa teoria permette di spiegare diversi fenomeni farmacologici:
perché alcuni farmaci producono effetti anche in assenza di ligandi endogeni;
perché alcuni antagonisti possono avere effetti differenti a seconda del sistema biologico considerato;
perché lo stesso farmaco può comportarsi come agonista in alcuni tessuti e come antagonista in altri.
L'effetto finale di un farmaco dipende quindi non soltanto dalla sua capacità di legarsi al recettore, ma anche dalla sua capacità di stabilizzare una determinata conformazione recettoriale.

Conclusioni

In conclusione, secondo la teoria dell'attivazione costitutiva, il recettore deve essere considerato come una struttura dinamica che oscilla continuamente tra differenti stati conformazionali. Gli agonisti favoriscono lo stato attivo, gli agonisti inversi favoriscono lo stato inattivo, mentre gli antagonisti non modificano l'equilibrio ma impediscono il legame di altri farmaci o ligandi.
Questa visione rappresenta una base fondamentale della farmacologia moderna perché permette di comprendere in maniera più precisa il rapporto tra struttura molecolare del farmaco, interazione con il recettore e risposta biologica finale.