Concetti Chiave
- La sintesi dei nucleotidi comprende la produzione di adenina, citosina, guanina e uracile, con la timina sintetizzata da dUMP a dTMP tramite enzimi specifici.
- L'inibizione della sintesi di nucleotidi è una strategia terapeutica contro i tumori, mirata principalmente a due enzimi: la timidilato sintasi e la diidrofolato reduttasi.
- Le purine, come AMP e GMP, si degradano in acido urico attraverso vari passaggi enzimatici, con l'AMP che passa attraverso adenosina e inosina.
- La degradazione delle pirimidine produce ione ammonio e urea, con i composti intermedi che vengono convertiti in succinil-CoA e acetil-CoA, senza generare acido urico.
- Il mancato riciclo delle basi puriniche può portare ad un accumulo di PRPP, attivando la sintesi de novo e causando la gotta a causa dell'aumento di acido urico.
Sintesi dei nucleotidi
Finora abbiamo visto la sintesi di Adenina, Citosina, Guanina e Uracile. La timina l’abbiamo lasciata per ultima perché viene sintetizzata a partire da un deossiribonucleotide, il dUMP, e viene sintetizzata direttamente sottoforma di deossiribonucleotide, dTMP. Il processo parte dai ribonucleotidi difosfato CDP e UDP. L'enzima ribonucleotide reduttasi le ossida a dCDP e dUDP. Dopodiché dCDP e dUDP vengono ulteriormente fosforilate dall'enzima nucleoside difosfato chinasi. Si formano così dCTP e dUTP. Quest’ultima reazione deve essere molto efficiente per mantenere una bassa concentrazione di dUTP, per evitare di incorporare il dUTP nel DNA. Aquesto punto viene ripristinato il tetraidrofolato mediante la diidrofolato reduttasi (usando NADPH). Infine, l’enzima serina idrossimetil-trasferasi prende un atomo di carbonio dalla trasformazione della Serina in Glicina e lo attacca al tetraidrofolato, ricreando il N5,N10-Metilen-tetraidrofolato.
Inibizione della sintesi tumorale
Le cellule tumorali proliferano velocemente, quindi l’inibizione della sintesi di nucleotidi è una possibile cura. I due enzimi bersaglio principali sono:
1) Timidilato sintasi: serve per produrre timina. L'FdUMP ha una struttura quasi identica al dUMP (ha un atomo di Fluoro al posto di un Idrogeno), ma quando l'enzima timidilato sintasi si lega all'FdUMP credendo sia dUMP, rimane bloccato in modo irreversibile (inibizione suicida).
2) Diidrofolato reduttasi: rigenera il tetraidrofolato, necessario per continuare la sintesi di nucleotidi. Il Metotrexato è un competitore del folato e inibisce la Diidrofolato Reduttasi.
Questi farmaci, non solo bloccano i tumori, ma sono anche impiegati come antibiotici contro i batteri
Degradazione delle purine
1) Le purine (AMP e GMP) vengono degradate a acido urico.
- L’AMP, viene privata del fosfato mediante l’enzima 5'-nucleotidasi, ottenendo adenosina, che viene poi deamminata a inosina dall'adenosina deamminasi; in seguito l'inosina è idrolizzata, dividendosi in ipoxantina e D-ribosio. L'ipoxantina libera viene successivamente ossidata a xantina e poi ad acido urico dalla xantina ossidasi.
- Il GMP viene viene privato del fosfato mediante l’enzima 5'-nucleotidasi, ottenendo guanosina. Una nucleosidasi idrolizza la guanosina, liberano guanina e ribosio. Se questo enzima non funziona, si accumula dATP.
Degradazione delle pirimidine
2) Le vie di degradazione delle pirimidine producono ione ammonio, e quindi urea. Gli atomi di carbonio della timina sono degradati a succinil-CoA; quelli della citosina e dell'uracile ad acetil-CoA.
guanina + PRPP → GMP
ipoxantina + PRPP → IMP
Le pirimidine vengono riciclate con meccanismi simili. Colpisce quasi solo maschi perché è una malattia legata al cromosoma X. Questo enzima serve nelle vie di salvataggio delle purine, quindi ricicla basi puriniche invece di farle degradare. L’assenza di riciclo determina l’aumento di PRPP che è un attivatore della sintesi de novo delle purine. Di conseguenza, la degradazione delle purine determina la produzione di acido urico (determina la gotta), che è il prodotto finale del metabolismo delle purine. Questa patologia determina autolesionismo e ritardo mentale. Nella Gotta, si ha l’accumulo di acido urico che determina la precipitazione di cristalli di acido urico che infiammano le articolazioni e si accumulano nei reni. La xantina e ipoxantina sono solubili e vengono eliminate in altri modi.
Domande da interrogazione
- Qual è il processo di sintesi della timina e perché è importante mantenere bassa la concentrazione di dUTP?
- Come possono i farmaci inibire la sintesi di nucleotidi nelle cellule tumorali?
- Qual è il percorso di degradazione delle purine e quali sono i prodotti finali?
- Quali sono i prodotti della degradazione delle pirimidine e come si differenziano da quelli delle purine?
- Qual è la relazione tra l'accumulo di acido urico e la gotta?
La timina è sintetizzata a partire dal dUMP e trasformata in dTMP attraverso vari passaggi enzimatici. È cruciale mantenere bassa la concentrazione di dUTP per evitare che venga incorporato nel DNA, il che potrebbe compromettere la stabilità genetica (sintesi dei nucleotidi).
I farmaci come l'FdUMP e il Metotrexato inibiscono rispettivamente la timidilato sintasi e la diidrofolato reduttasi, bloccando la sintesi di nucleotidi essenziali per la proliferazione delle cellule tumorali (inibizione della sintesi tumorale).
Le purine come AMP e GMP vengono degradate a acido urico attraverso vari passaggi enzimatici, inclusa la conversione di ipoxantina e xantina, con l'acido urico come prodotto finale (degradazione delle purine).
La degradazione delle pirimidine produce ione ammonio e urea, con la timina che si degrada a succinil-CoA e citosina e uracile ad acetil-CoA, a differenza delle purine che producono acido urico (degradazione delle pirimidine).
L'accumulo di acido urico, prodotto finale della degradazione delle purine, porta alla precipitazione di cristalli nelle articolazioni e nei reni, causando infiammazione e dolore, tipici della gotta (degradazione delle purine).
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