Sintesi asimmetrica

Sintesi asimmetrica: metodologie sintetiche e analitiche in chimica farmaceutica

A.A. 2018/2019

Sintesi asimmetrica metodologie sintetiche e analitiche in chimica farmaceutica. Prof. Ateni Francesca, D'Incà Levis Roberta. Università degli studi di Trieste. C.D.L. in chimica e tecnologia farmaceutiche.

Sommario

• Sintesi asimmetrica
• Uso di un reagente chirale
• Uso di un solvente chirale
• Uso di agenti solvatanti chirali
• Uso di catalizzatori chirali
• Uso di ausiliari chirali
• Risoluzione cinetica
• Doppia sintesi asimmetrica
• Addizione a composti carbonilici
• Assenza di chelazione
• Presenza di chelazione
• Uso di ausiliari chirali
• Ossazolidina
• Ossazitiano
• Complessi del titanio
• Uso di leganti chirali
• Uso di reagenti chirali
• α sostituzione di enolati chirali
• Enammine e derivati
• Ossazolidinoni
• Sultame
• Acil ferro
• Reazioni aldoliche asimmetriche
• Stadio di deprotonazione
• Enolati di boro
• Chetoni
• Ossazolidinoni
• Sultame
• Addizione a doppi legami C=C
• Dieneofilo legato ad un ausiliario chirale
• Pantolattone
• Ossazolidinoni
• Sultame
• Diene legato ad un ausiliario chirale
• Catalizzatore legato ad un ausiliario chirale
• Riduzione
• Catalizzatori del rodio
• Catalizzatori del rutenio
• Riduzione di C=O
• Ossidazione
• Epossidazione asimmetrica di Sharpless
• Reazioni degli epossidi
• Dirigere l'apertura
• Trasposizione di Payne
• Epossidazione di alcheni isolati
• Diidrossilazione asimmetrica

Sintesi asimmetrica

I composti organici sono molto importanti sia in campo farmaceutico che agricolo; in tutti quei campi in cui il composto organico ha un’attività biologica. Questa attività biologica si esplica mediante l’interazione tra composto organico e biomolecola, che può essere un enzima o un recettore.

I siti d’azione in cui il composto organico agisce sono costituiti da building block chirali; aminoacidi o carboidrati, che sono composti chirali. Queste biomolecole esistono come singoli enantiomeri e quindi i composti organici, se sono chirali, possono reagire con esse in modo diverso.

È quindi importante a livello organico avere a disposizione dei metodi per poter ottenere un enantiomero rispetto ad un altro.

Esempio: vancomicina

Vancomicina, antibiotico appartenente alla classe dei glicopeptidi. Eptapeptide estratto da Streptomyces, somministrato per via orale nella diarrea post-operatoria. Inibisce la polimerizzazione del peptidoglicano nel caso dei batteri Gram +, utile nelle infezioni da Staphilococcus Aureus e batteri resistenti alle Penicilline.

Questa molecola si pensa leghi a precursore del mucopeptide della parete cellulare che termina con la sequenza D-ala D-ala. Se si cambia la stereochimica del residuo alaninico terminale a L-ala L-ala si osserva una diminuzione dell'energia di binding di 10 KJ mol^-1. La vancomicina quindi è in grado di discriminare tra i 2 aminoacidi L e D al terminale del dipeptide a causa di questa differenza di energia di binding: la costante di binding con la stereochimica naturale è 50 volte più grande del modello con la stereochimica non naturale.

Un composto chimico, se racemo, esiste in 2 singoli enantiomeri, che possono avere diversi livelli di attività oppure attività completamente differenti. Ecco che non ha senso somministrare un racemo perché si somministrerebbero 2 composti differenti. Ecco perché è importante separare e purificare i due entantiomeri.

I 2 enantiomeri possono avere differenze anche sugli effetti collaterali, quindi l'enantiomero che non è attivo non ha senso di essere somministrato perché può avere anche effetti collaterali gravi, quello che è attivo invece deve avere un effetto positivo che superi largamente gli effetti collaterali. Possono avere anche diversa metabolizzazione, perché anche gli enzimi epatici presentano building block chirali.

Esempi

Warfarina ha 2 enantiomeri: R attivo, mentre S viene metabolizzato a livello epatico e interagisce con altri farmaci. Dev’essere monitorato quindi perché dà effetti collaterali come emorragia.

Alfa metildopa ha un unico enantiomero attivo.

Propossifene, analgesico narcotico, semplificazione strutturale della morfina. Rientra nel caso 4: il Darvon è un analgesico narcotico mentre il Novrad è un antitussivo puro.

1. Questa via è costosa, bisogna avere a disposizione opportuni agenti risolventi e molto spesso l'enantiomero non reagito viene perso.
2. La tecnica più utilizzata, ma richiede di partire da reagenti enantiomericamente puri = ausiliari chirali, che spesso devono essere sintetizzati tramite sintesi totale e poi sbloccati per essere disponibili ad effettuare le reazioni successive. Generalmente si possono comprare e quindi devono anche essere poco costosi. Devono permettere di ottenere il sintone puro.

Non chiede la sintesi degli ausiliari chirali. La mostra per conoscenza, ma si comprano quindi non la chiede.

1 Sintone = unità strutturale all’interno di una molecola che in seguito ad una reazione chimica è convertibile nel prodotto desiderato.

Gli studi sulla stereochimica sono iniziati negli anni ’50. Spesso farmaci molto complessi vengono derivati per semisintesi da sintoni derivati da composti naturali, permettendo quindi di svolgere meno passaggi rispetto alla sintesi totale.

Se il substrato è chirale e non racemico, la creazione di un altro stereocentro durante la reazione porta alla formazione di prodotti diastereomerici. Se i prodotti sono diastereomerici, gli stati di transizione che li precedono sono diastereomerici, dotati quindi di differente energia e con reazioni che procedono con differente velocità.

Esempio: ausiliario chirale

Ausiliario chirale = ossazolidinone. Reazione che rientra tra le sostituzioni di alfa enolati chirali.

• All’ossazolidinone è stato legato un composto carbonilico, che presenta in posizione α protoni acidi.
• Una volta fatto l’aggancio si tratta il tutto con litio diisopropilammide: in ambiente basico la base strappa il protone acido adiacente al gruppo CO e si forma un enolato. Contemporaneamente il controione va a formare un chelato, rigido.
• Il nucleofilo poi può alchilare il chelato attraverso due cammini di alchilazione: attaccando l’enolato dalla faccia superiore (1) o da quella inferiore (2). Il prodotto predominante però è l’1 perché il gruppo isopropilico è ingombrante e quindi impedisce l’attacco del nucleofilo dal piano inferiore della molecola.

La differenza tra le percentuali del diastereoisomero maggiore rispetto a quello inferiore si chiama eccesso diastereomerico.

Uso di un reagente chirale

2 Partendo da un fenilmetilchetone, substrato prochirale:

• Se si effettua una riduzione con un agente riducente achirale la probabilità che il reagente attacchi il substrato prochirale dalla faccia superiore o da quella inferiore è uguale: i due stati di transizione sono enantiomerici e pertanto di uguale energia. La reazione deve portare al miscuglio racemico.

Ovviamente i due enantiomeri si devono formare in uguali quantità per il fatto che le velocità di entrambe le reazioni sono le stesse. MeMe PhPh 4-4- AlHAlH OOMe MeH HPh Ph Stati di transizione enantiomerici OH OHR S.

Stati di transizione enantiomerici = di uguale energia + di uguale velocità.

• Alternativamente si può usare l’idruro di un 1,3 aminoalcol (= alcool di Darwon).

Se si usa un reagente riducente chirale enantiomericamente puro (non racemico), poiché esso è coinvolto negli stati di transizione, questi saranno diastereomerici e non necessariamente della stessa energia. Si avrà quindi la formazione in eccesso dell’enantiomero che deriva dallo stato di transizione di energia più bassa.

Se si fosse utilizzato il racemo del reagente chirale, allora gli stati di transizione sarebbero stati enantiomerici.

Stati di transizione diastereomerici = di diversa energia + di diversa velocità.

2 Molecola che diventa chirale in un unico passaggio.

MeMe PhPh 2- 2-Al(L*) H Al(L*) H2 2 OOMe MeH HPh PhOH OH Stati di transizione diastereomerici MeR SPhL* = PhOHNMe2.

Adesso si capisce perché per avere una sintesi asimmetrica almeno uno dei due componenti dev’essere chirale e non racemico. Se nella reazione non vi è alcun componente asimmetrico puro gli stati di transizione sono enantiomerici e i prodotti sono quindi enantiomeri.

Una qualsiasi caratteristica del sistema reagente che porta a stati di transizione diastereomerici porta alla formazione di un enantiomero/diastereoisomero con cammini energetici diversi e sarà prevalente il prodotto con energia più bassa.

Uso di un solvente chirale

I solventi solvatano completamente tutte le specie coinvolte nella reazione, quindi viene intuitivo pensare che il solvente sia presente negli stati di transizione del sistema di reazione. Utilizzando solventi chirali, che entrano negli stati di transizione, è probabile poter dare origine ad una sintesi asimmetrica con stati di transizione diastereomerici.

In una reazione in soluzione il solvente solvata tutte le specie, è parte del sistema.

Esistono pochi solventi specifici per vari tipi di reazione, sono costosi e l’eccesso diastereomerico o è basso o non è prevedibile. Ci sono pochi solventi che funzionano da solvatanti e quindi pochi composti enantiomericamente puri che sono disponibili in quantità sufficiente per essere degli utili solventi per dar luogo ad una sintesi asimmetrica.

Uso di agenti solvatanti chirali

Agenti che solvatano preferenzialmente un componente della reazione. Hanno trovato un uso poco superiore ai solventi chirali.

3 Esempio: si parte da un chetone (composto carbonilico). Tramite reazione con il triflato di stagno in presenza di una base, n-etilpiperidina, si forma l’enolato di stagno. L’agente solvatante è la dianurea. Avviene poi una reazione aldolica che procede via enolato. Il prodotto si ottiene con ee = 75%.

Uso di catalizzatori chirali

Complesso. Figura 1 – schema a blocchi. Il catalizzatore al termine della reazione viene recuperato.

Esempio: aldeide (substrato prochirale) + dialchil zinco (reagente prochirale) + catalizzatore chirale: DAHIB, derivato dell’isoborneolo, sintetizzato a partire dalla canfora.

3 Tf sta per triflato = trifluorometan solfonato. Impara tutte queste sigle!!!!

Abbiamo detto che substrato prochirale e catalizzatore chirale formano un complesso. Non lo chiede, ma vediamo il complesso come si forma:

• 1 mole di dialchilzinco coordina l’ossigeno dell’OH del DAHIB (Zn_A).
• 1 altra mole di dialchilzinco si inserisce sempre a livello dell’OH (Zn_B).
• L’alchile (Nu) che viene trasferito si coordina ad una mole di Zn_A, ad una di Zn_B ed è coordinato al carbonio aldeidico che subisce l’attacco.
• Il gruppo R dell’aldeide è un fenile, gruppo ingombrante “large”. Sta sempre al di fuori dell’affollato stato di transizione, in posizione equatoriale. Questo avverrà sempre in tutti gli stati di transizione in cui sono coinvolti gruppi ingombranti di gruppi carbonilici.
• Il nucleofilo coordinato attacca poi il carbonio carbonilico.

Esistono dei catalizzatori chirali che permettono di ottenere composti in quantità stechiometrica, ma sono costosi. Non vengono molto utilizzati per cui l'approccio è di uso poco generale.

Uso di ausiliari chirali

Questo è l'approccio più utilizzato in assoluto. Legame covalente (no complesso).

Gli ausiliari chirali sono reagenti enantiomericamente puri.

1. Il substrato prochirale viene legato ad un ausiliario chirale tramite una prima reazione chiamata aggancio. La sintesi asimmetrica deve essere attentamente pianificata perché la prima reazione, l’aggancio, è necessaria per legare tra loro i due reagenti di partenza.
2. La seconda reazione è una reazione che ha lo scopo di introdurre un nuovo stereocentro al sistema.
3. La terza reazione dev’essere lo sganciamento.

Sono quindi necessari 3 step in tutto per arrivare al sintone desiderato, che dev’essere poi recuperato per continuare nello svolgimento della sintesi totale. Non si formerà un singolo composto, ma ci si aspetta che si formi prevalentemente uno dei 2 diastereoisomeri per formazione di stati di transizione diastereomerici.

Bisogna poi prevedere che il prodotto prevalente possa essere isolato e liberato dall’ausiliario chirale per dare il prodotto chirale, non racemico.

• Enantiomericamente puri.
• Non costosi e disponibili in quantità: ne esistono tantissimi in commercio.
• Facilmente agganciabili al substrato: alta resa nel primo step di aggancio.
• Controllo della stereoselettività alto e prevedibile.
• Facilità di purificazione del principale diastereomero: cristallizzazione preferibilmente. Uno dei due prodotti però dev’essere presente solo in forma di impurezza. Si controlla poi con NMR che il prodotto isolato sia quello voluto e successivamente si sgancia.
• Facilmente rimuovibile senza perdita di purezza enantiomerica e diastereomerica.
• Facilmente separabile dal prodotto e recuperabile.

Esempio: come agganciare il substrato prochirale all’ausiliario? Con il BuLi. È un reagente molto infiammabile e che reagisce violentemente con l’acqua (l’ambiente dev’essere perfettamente anidro: bisogna far circolare dell’argon o azoto in modo da evitare l’entrata di umidità). Si può prelevare solo con la siringa. Queste reazioni sono quindi molto complesse da svolgere anche dal punto di vista pratico.

1. L’ossazolidinone reagisce con BuLi. L’aggancio avviene con il cloruro di un acido: si forma un’ammide. Si sceglie un cloruro anziché un acido + agente condensante perché è più reattivo. Ci sono metodi e reazione in cui nello stesso pallone di reazione si inseriscono pivaloil cloruro + acido corrispondente in modo da generare in situ il cloruro dell’acido, perché i cloruri sono spesso instabili e tendono ad idrolizzarsi facilmente.
2. La base litio diisopropil ammide strappa il protone, si forma l’enolo e contemporaneamente si forma un chelato rigido (vedi sopra). Per reazione con il benzil-bromuro si prevede che il prodotto principale sia quello in cui il nucleofilo attacca da sopra, a causa dell’ingombro sterico dell’isopropile.

A questo punto bisogna purificare il prodotto. Generalmente il prodotto non desiderato si trova in tracce, ma è comunque bene procedere alla purificazione.

3. Una volta purificato si può procedere con lo sblocco. Lo sblocco avviene per idrolisi con litio idrossido o con altri reagenti/metodi nel caso i prodotti ottenuti siano particolarmente ingombranti, ad esempio in presenza di condizioni più drastiche utilizzando H₂O₂. Alternativamente si può sbloccare per riduzione se necessario ottenere aldeidi/alcool anziché acidi.

Risoluzione cinetica

Approccio alternativo alla sintesi asimmetrica, in cui una risoluzione del substrato racemico avviene mediante una reazione asimmetrica.

Si basa sulla differenza della velocità di reazione dei singoli enantiomeri del racemo con un reagente enantiomericamente puro o un catalizzatore. Nel caso ideale questa differenza di velocità è così grande che un enantiomero del racemo è praticamente inerte, mentre l’altro reagisce rapidamente. Una semplice separazione del prodotto e dell’enantiomero che non ha reagito fornisce entrambi in forme enantiomericamente pure.

Se si riesce ad utilizzare quantità stechiometriche si riesce a recuperare completamente l’enantiomero desiderato non reagito.

Epossidazione asimmetrica di Sharpless

Reazione di ossidazione che sfrutta la sintesi degli epossidi. È un’ossidazione di un doppio legame ad epossido. L’epossido è un sintone molto reattivo perché presenta una tensione d’anello e reagisce poi con tutti i nucleofili per dare: etanolammine, amminoalcoli…

Me PhSi2Me PhSi2 Questo enantiomero reagisce lentamente con il OH reagente del (-)-tartrato OH Eti tTi(OPr₄), Bu OOH4Et D-(-)-dietil tartrato Me PhSiMe PhSi 22 Questo enantiomero O reagisce velocemente con OHOH il reagente del (-)-tartrato EtEtRacemato.

È una reazione molto utile ma dai requisiti piuttosto stringenti: non tutti gli alcheni infatti subiscono l’epossidazione, ma solo quelli che presentano un gruppo alcolico allilico, in cui l’alcool è adiacente al =.

L’alcool allilico presente in forma di racemato viene fatto reagire con:

• Teta-isopropossido di titanio: acido di Lewis.
• Terbutossido di potassio: agente ossidante.
• + o - dietiltartrato (esteri dell’acido tartarico): fonte di chiralità.

Se si utilizza il - tartrato il trasferimento di ossigeno avviene al di sopra del piano. Usando invece il + tartrato il trasferimento avviene al di sotto del piano. La chiralità del tartrato quindi va scelta a seconda del tipo di epossido che si vuole ottenere.

Avviene il trasferimento di ossigeno, ma uno dei due enantiomeri reagisce più velocemente rispetto all’altro per questioni di ingombro sterico (grup