Immunodeficienza e risposte immunitarie: il ruolo della sindrome di Wiskott-Aldrich

Alterazioni della proteina WASp

Quando WASp è alterata non riesce a legare in maniera corretta le proteine coinvolte nella riorganizzazione dell’Actina e non avviene la polarizzazione del citoscheletro.
È presente una sindrome di immunodeficienza primaria legata al cromosoma X, nominata appunto sindrome di Wiskott-Aldrich. La malattia ha gravità diverse, si tratta di sindrome vera e propria quando il gene WASP è mutato e la proteina completamente assente, invece sono presenti sintomi più lievi in casi di mutazioni frameshift o missenso che portano a forme mutate della proteina.

I sintomi sono:

- Trombocitopenia (quantità ridotta di piastrine e loro funzione alterata)

- Infezioni ricorrenti, perché la sinapsi immunologica non si forma in maniera corretta e i CTL hanno azione meno efficace

- Eczema

- Forme ricorrenti di leucemia o linfoma nelle mutazioni più gravi

Impatto sui linfociti B

Anche i linfociti B sono colpiti da questa patologia: i linfociti T helper non riescono ad attivare correttamente le cellule B, ciò porta a produzione continuata di IgM senza switching isotipico. Anche per questo motivo le infezioni sono ricorrenti.
I cambiamenti conformazionali nel citoscheletro sono mediati da proteine effetrici, come WASp (Wiskott-Aldrich Syndrome protein) che agisce nel seguente pathway (immagine):

1. Il TCR viene attivato dall’interazione con MHC-peptide e attiva la proteina Vav, associata alla membrana tramite fosfatidil-inositolo 3 fosfato (PIP3);

2. Vav attivata lega il complesso fosforilato LAT/Gads/SLP-76;

3. Il complesso recluta WASp inattiva e la GTPasi Cdc42;

4. Cdc42 viene attivata e a sua volta attiva WASp;

5. WASp attiva cambia conformazione e lega WIP e Arp2/3;

6. WIP e Arp2/3 sono in grado di legare l’Actina e permetterne la polimerizzazione per favorire la polarizzazione del citoscheletro.

Risposta immunitaria T-dipendente

Gli anticorpi che vengono prodotti nei confronti delle sostanze con cui veniamo a contatto nel corso della nostra vita appartengono a diverse classi. Esiste una distinzione fondamentale che riguarda principalmente la tipologia di sostanze che vengono riconosciute e il modo in cui queste interagiscono con i linfociti B e T per generare due tipi di risposta. Gran parte degli antigeni proteici danno origine a una risposta definita T-dipendente perché richiede la cooperazione tra i linfociti B, che producono gli anticorpi, e i linfociti T. In particolare è coinvolta una classe particolare di linfociti T definita T helper follicolari, identificata di recente. Questa risposta avviene prevalentemente all’interno dei follicoli dei linfonodi, ma anche in quelli della milza e nei follicoli presenti nei tessuti linfoidi associati alle mucose. La risposta quindi riguarda i linfociti B follicolari i quali possono avere accesso al follicolo all’interno del quale avvengono una serie di eventi maturativi che portano alla formazione di plasmacellule a lunga vita. Le caratteristiche principali di questa risposta, oltre alla durata, riguardano lo scambio isotipico, il quale porta alla generazione di anticorpi ad alta affinità. L’affinità degli anticorpi aumenta nel corso di ripetuti incontri con lo stesso antigene.

Risposta a antigeni non proteici

Nel caso di antigeni non proteici, ad esempio polisaccaridi, lipidi e DNA, i linfociti B che rispondono appartengono a due classi differenti la cui maturazione avviene diversamente e che colonizzano aree anatomiche particolari. Si tratta dei linfociti B della zona marginale e i linfociti B-1 che si trovano nei tessuti associati alle mucose e nella cavità peritoneale. Questi linfociti presentano caratteristiche di superficie che ne permettono la distinzione.