Concetti Chiave
- La SERCA è una proteina fondamentale nel muscolo, trasportando 2 Ca²⁺ per ciclo e giocando un ruolo chiave nel rilascio di calcio per la contrazione muscolare.
- Esistono più di 10 isoforme di SERCA, con diverse funzioni: SERCA1 per contrazioni rapide nel muscolo scheletrico, SERCA2 per il cuore e SERCA3 per vari tessuti.
- Il muscolo liscio, involontario e senza striature, si trova negli organi cavi e la sua contrazione è regolata dal sistema nervoso autonomo e da ormoni.
- La contrazione nel muscolo liscio avviene attraverso un meccanismo che coinvolge la calmodulina e la MLCK, rendendo il processo più lento rispetto al muscolo scheletrico.
- L'adrenalina e l'ossido nitrico svolgono ruoli cruciali nel rilassamento del muscolo liscio, influenzando le vie di segnalazione che regolano la contrazione e il rilascio di calcio.
Funzione e struttura della SERCA
La SERCA trasporta 2 Ca²⁺ per ciclo ed è abbondantissima nel muscolo. È una proteina appartenente alle ATPasi di tipo P (cioè si fosforila durante il ciclo).
Ha un dominio N (nucleotide) che lega ATP, Dominio P che contiene il sito di fosforilazione, un Dominio A (actuator) che trasmette i cambiamenti conformazionali ai siti di legame del calcio.
Il meccanismo di azione delle SERCA comprende 3 stati:
1) La pompa lega 2 Ca²⁺ e ATP.
2) L’ATP viene idrolizzato e il fosfato si lega al dominio P mentre l’ADP viene rilasciato
3) La pompa rilascia l’ADP e cambia forma, rilasciando i Ca²⁺ nel reticolo.
4) Il fosfato viene rimosso e la pompa torna alla forma iniziale pronta per un nuovo ciclo.
Quando viene fosforilato dalla PKA o in presenza di Ca²⁺ la sua funzione inibitoria termina.
La Sarcolipina (SLN) è simile al PLB ma si trova soprattutto nel muscolo scheletrico ed è meno sensibile al Ca²⁺.
Isoforme e attività della SERCA
Le SERCA sono più di 10 isoforme e sono di 3 tipi:
- SERCA1 agisce nel muscolo scheletrico per contrazioni rapide.
- SERCA2 agisce nel cuore e nel muscolo scheletrico lento.
- SERCA3 agisce nei tessuti vari.
L’attività SERCA diminuisce con l’età e in alcune patologie.
Il muscolo cardiaco è un muscolo striato, ma si contrae spontaneamente, regolato da cellule (pacemaker) che generano automaticamente impulsi.
A differenza del muscolo scheletrico non è un sincizio vero perché le cellule sono separate, ma sono collegate da giunzioni dette dischi intercalari. I dischi intercalari permettono l’accoppiamento meccanico ed elettrico, quindi è un sincizio funzionale. Le cellule cardiache (miociti) hanno un solo nucleo e sono più corte e ramificate rispetto al muscolo scheletrico. Tuttavia, anche loro hanno miofibrille per la contrazione, mitocondri per l’energia, reticolo sarcoplasmatico e tubuli T. A differenza del muscolo scheletrico, il tubulo T è associato ad una sola cisterna del reticolo sarcoplasmatico. Infatti, il cuore usa il calcio in modo diverso. Mentre nello scheletrico il rilascio di calcio è dovuto ai canali voltaggio-dipendenti, nel muscolo cardiaco il seganle elettrico apre solo i canali del calcio voltaggio-dipendenti sulla membrana esterna. La piccola quantità di Ca2+ che entra dall'esterno apre i canali del reticolo, determinando anche qui l’aumento di calcio. Dopodiché, la concentrazione di calcio viene abbassata da pompe SERCA oppure viene espulso nell’ambiente extracellulare con la pompa Na+/Ca2+.
Funzionamento del muscolo liscio
Il muscolo liscio è involontario e si trova negli organi cavi: intestino, stomaco, vescica, utero, vasi sanguigni. Viene regolato dal sistema nervoso autonomo e dagli ormoni.
Ne esistono di due tipi:
● Muscolo liscio multiunitario: In questo caso le cellule sono indipendenti e si contraggono solo quando arriva uno stimolo nervoso, ad esempio l’iride dell’occhio.
Le cellule del muscolo liscio sono fusiformi con un solo nucleo e senza striature, in quanto non hanno i sarcomeri. I filamenti di actina e miosina ci sono comunque, ma sono organizzati in una rete obliqua e si ancorano a strutture chiamate corpi densi. Quando la cellula si contrae, questa rete si “stringe” e la cellula assume una forma più corta e tondeggiante. La conseguenza è che la contrazione è più lenta e utilizza poco ATP, ma può essere molto più ampia. Le proteine che regolano la contrazione sono:
● Caldesmone: si lega sia all’actina sia alla miosina e stabilizza uno stato “inibito”. Quando viene modificato dalla Ca²⁺/calmodulina o da fosforilazione, questa inibizione si riduce.
● Calponina: si lega all’actina e riduce direttamente l’attività ATPasica della miosina. Anche lei, quando viene fosforilata o quando aumenta il calcio, perde questa funzione inibitoria.
Contrazione e rilassamento del muscolo liscio
La contrazione avviene quando un ormone attiva il recettore GPCR della cellula del tessuto muscolare liscio, si attiva la PLC che produce IP₃, il quale apre i canali del calcio ed aumenta il calcio citosolico Nel muscolo scheletrico il calcio agisce sulla troponina. Nel muscolo liscio invece NON esiste la troponina.
Qui il calcio funziona così:
1. Il Ca²⁺ aumenta nella cellula
2. Si lega alla calmodulina
3. La calmodulina attiva la MLCK
4. La MLCK fosforila la miosina
5. La miosina diventa attiva e può legarsi all’actina per fare la contrazione
Il fatto che il muscolo liscio debba passare prima per una fosforilazione, rende la contrazione dei muscoli lisci più lenta.
Il muscolo si rilassa quando una fosfatasi defosforila la miosina e le pompe SERCA e NA+/Ca2+ abbassano le concentrazioni di calcio, disattivando MLCK.
Ruolo dell'adrenalina e dell'ossido nitrico
L’adrenalina può causare rilassamento del muscolo liscio:
1. Attiva recettori → aumenta cAMP
1. Il cAMP attiva la PKA
2. La PKA inibisce la MLCK
3. La miosina NON viene fosforilata
→ niente contrazione → rilassamento
L’ossido nitrico (NO) è fondamentale per il rilassamento soprattutto nei vasi sanguigni:
1. Le cellule endoteliali producono NO
2. Il NO entra nella cellula muscolare liscia
3. Attiva la guanilato ciclasi
4. Si produce cGMP
5. Il cGMP riduce Ca²⁺ e attiva la fosfatasi della miosina → vasodilatazione
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale della SERCA nel muscolo?
- Quali sono le principali isoforme della SERCA e le loro funzioni?
- Come avviene la contrazione nel muscolo liscio?
- Qual è il ruolo dell'adrenalina nel rilassamento del muscolo liscio?
- Come influisce l'ossido nitrico sul muscolo liscio?
La SERCA trasporta 2 Ca²⁺ per ciclo ed è fondamentale nel muscolo, poiché regola il rilascio e il riassorbimento del calcio nel reticolo sarcoplasmatico, essenziale per la contrazione muscolare.
Le principali isoforme della SERCA sono SERCA1, che agisce nel muscolo scheletrico per contrazioni rapide, SERCA2, che opera nel cuore e nel muscolo scheletrico lento, e SERCA3, presente in vari tessuti. L'attività della SERCA diminuisce con l'età e in alcune patologie.
La contrazione nel muscolo liscio avviene quando un ormone attiva il recettore GPCR, portando all'aumento del calcio citosolico, che si lega alla calmodulina, attivando la MLCK che fosforila la miosina, permettendo così la contrazione.
L'adrenalina causa il rilassamento del muscolo liscio attivando recettori che aumentano il cAMP, il quale attiva la PKA che inibisce la MLCK, impedendo la fosforilazione della miosina e quindi la contrazione.
L'ossido nitrico (NO) prodotto dalle cellule endoteliali entra nelle cellule muscolari lisce, attivando la guanilato ciclasi e producendo cGMP, che riduce il calcio e attiva la fosfatasi della miosina, portando alla vasodilatazione.
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