Concetti Chiave
- La selezione dei linfociti inizia con il primo checkpoint, dove il recettore pre-B o pre-T deve trasdurre segnali dallo stroma per garantire la sopravvivenza, con solo un linfocita su tre che riesce a proliferare.
- Il secondo checkpoint comporta il riarrangiamento della catena leggera (α/γ), che deve superare un controllo simile a quello della catena pesante per continuare il processo di selezione.
- Durante il terzo checkpoint, il riconoscimento di un antigene self determina la selezione negativa, portando all'apoptosi se riconosciuto con alta affinità, mentre un basso riconoscimento porta il linfocita in periferia.
- Le catene pesanti dei BCR sono codificate da cluster genici con esoni denominati C, con sottoclassi specifiche negli esseri umani per le catene γ e α.
- La generazione della diversità del recettore dei linfociti avviene tramite un riarrangiamento genico che coinvolge tre cromosomi diversi, senza essere influenzata dalla presenza dell'antigene.
1.
Selezione dei linfociti
La prima selezione dei linfociti, detto anche primo checkpoint, avviene attraverso il recettore pre-B o pre-T, il quale è stato esposto sulla membrana a seguito di un riarrangiamento. Questo deve essere in grado di trasdurre segnali provenienti dallo stroma ai linfociti, per garantirne la sopravvivenza. Per via della ricombinazione avvenuta precedentemente, solo uno su tre linfociti pre-B/T genererà proteine del corretto peso molecolare e quindi funzionanti, permettendo il superamento della selezione e la proliferazione cellulare. I restanti due linfociti verranno eliminati per apoptosi.
2.
Riarrangiamento delle catene leggere
La cellula riarrangerà poi la seconda catena (leggera o α/γ), eliminando le catene surrogate. Allo stesso modo di prima, deve superare un secondo checkpoint che avviene, invece che per la catena pesante, per la nuova catena leggera.
3.
Il terzo checkpoint avviene attraverso il riconoscimento di un antigene self. Se questo viene riconosciuto con alta affinità avviene la selezione negativa, portando all’apoptosi del linfocita. Se il riconoscimento avviene con bassa affinità, il linfocita è portato in periferia.
Codifica genica delle catene pesanti
A livello genico le catene pesanti dei BCR sono codificate da cinque cluster composti da più esoni denominati C seguiti dalla lettera greca corrispondente (per esempio C-γ per le IgG, C-αper le IgA.). Nell’uomo sono presenti anche sottoclassi per la catena pesante γ e α.
Diversità e riarrangiamento genico
La generazione della diversità del recettore dei linfociti avviene attraverso un riarrangiamento che non è influenzato dalla presenza dell’antigene.
I geni delle Ig sono posti su tre cromosomi diversi (locus H, sul cromosoma 14; locus κ, sul cromosoma 12; locus λ sul cromosoma 22).
Loci e segmenti del TCR
I loci del TCR sono tre, ma due sono posti sullo stesso cromosoma. (locus β e γ sul cromosoma 7, locus α/δ sul 14). Il locus δ del TCR si trova all’interno del locus α, tra i segmenti V-α e J-α. È per questo che se riarrangia α, δ viene perso. Segmenti D sono presenti sui loci β e γ, ma in quantità minore rispetto ai segmenti D presenti nei loci delle catene immunoglobuliniche. si può osservare la relazione tra i segmenti genici e i domini polipeptidici.
Domini polipeptidici e immunoglobulinici
Ad ogni esone costante corrisponde un dominio immunoglobulinico costante. Invece, per i domini variabili, si ha la contribuzione di VJ o VDJ, ma di uno solo di essi.
Si vede inoltre che le regioni ipervariabili CDR1 e CDR2 sono entrambe codificate dall’esone V, mentre CDR3 è dato da l’unione di un pezzo di V con D o J o un pezzo di V con J.
Domande da interrogazione
- Qual è il primo passo nella selezione dei linfociti e come avviene?
- Come si svolge il riarrangiamento delle catene leggere nei linfociti?
- Cosa accade durante il terzo checkpoint nella selezione dei linfociti?
- Qual è il ruolo della diversità genica nella generazione dei recettori dei linfociti?
La prima selezione dei linfociti, nota come primo checkpoint, avviene attraverso il recettore pre-B o pre-T, che deve trasdurre segnali dallo stroma per garantire la sopravvivenza dei linfociti. Solo uno su tre linfociti pre-B/T riesce a generare proteine funzionanti, mentre gli altri due vengono eliminati per apoptosi.
Dopo la selezione iniziale, la cellula riarrangerà la seconda catena leggera (α/γ), eliminando le catene surrogate. Questo processo deve superare un secondo checkpoint, simile a quello della catena pesante, per garantire la funzionalità della nuova catena leggera.
Il terzo checkpoint avviene attraverso il riconoscimento di un antigene self. Se il linfocita riconosce l'antigene con alta affinità, subisce selezione negativa e muore per apoptosi; se il riconoscimento è a bassa affinità, il linfocita viene portato in periferia.
La diversità del recettore dei linfociti è generata tramite un riarrangiamento genico che non dipende dalla presenza dell'antigene. I geni delle immunoglobuline sono distribuiti su tre cromosomi, mentre i loci del TCR sono su due cromosomi, evidenziando la complessità della codifica genica.
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