Riassunti Psicofarmacologia per esame psicofarmacologia, programma professoressa Ballerini

Farmacologia

Un farmaco si dice antagonista quando, pur legandosi ad un recettore, non lo attiva e in sostanza lo "blocca". Col suo comportamento, l'antagonista tende ad impedire ad un'altra sostanza (il corrispondente agonista) di legarsi al recettore, perché:

• Compete per gli stessi siti recettivi (interazione ortosterica)
• Si lega sul recettore ad un altro sito che impedisce l'azione della sostanza agonista.

Qualsiasi sia la modalità, l'attività dell'agonista è fortemente ostacolata, e in questo modo il farmaco antagonista si propone come valido strumento per disattivare gli effetti della specifica sostanza agonista.

Il tipo di antagonismo può definirsi: recettoriale, fisiologico o chimico.

L'antagonismo di tipo recettoriale può essere competitivo o non competitivo.

L'antagonismo si dice competitivo quando il suo effetto può essere spiazzato da un sovradosaggio di farmaco agonista.

È invece non competitivo se il suo effetto impedisce il fenomeno dello spiazzamento.

Agonista: una sostanza in grado, dopo aver legato uno specifico recettore, di causare una risposta del tutto simile a quella del ligando endogeno del recettore stesso.

Agonista parziale: agonista dall'attività peculiare. Si lega al recettore, ma invece di indurre la risposta massimale, causa una risposta parziale.

Il recettore non media una risposta completa, ma solo in forma parziale ed incompleta.

Agonista inverso produce esattamente un effetto di segno opposto a quello dell’agonista.

Ad esempio, il recettore del GABA presenta, oltre al sito di legame del neurotrasmettitore, anche siti di riconoscimento di agonisti allosterici su cui si legano le benzodiazepine (si comportano da modulatori positivi in quanto potenziano il legame recettore-GABA).

Sugli stessi siti utilizzati dalle benzodiazepine si possono legare agonisti inversi che quindi producono effetti di segno opposto rispetto a quello prodotto dalle benzodiazepine; se queste hanno effetti di tipo ansiolitico, anticonvulsivante, miorilassante, gli agonisti inversi sui recettori delle benzodiazepine producono effetti di tipo opposto quindi ansiogenico, proconvulsivante ecc.

Elementi di neuropsicofarmacologia

Antidepressivi e stabilizzatori dell’umore (cap. 6 e 7)

Tutti gli antidepressivi efficaci dal punto di vista terapeutico hanno interazioni immediate con uno o più recettori o enzimi dei neurotrasmettitori monoaminergici.

La maggior parte degli antidepressivi blocca la ricaptazione delle monoamine, ma alcuni bloccano i recettori α2 e altri l’enzima monoaminoossidasi (MAO).

Alcuni antidepressivi hanno un’azione diretta su un solo sistema neurotrasmettitoriale monoaminergico, altri hanno un’azione diretta su più di uno.

Tuttavia…

L’azione farmacologica di tutti i farmaci antidepressivi risulta in un potenziamento dei livelli dei neurotrasmettitori monoaminergici.

L’azione dei farmaci antidepressivi viene spiegata in base a due ipotesi:

• Ipotesi recettoriale
• Ipotesi monoaminergica (sull’espressione genica)

1) Ipotesi recettoriale

La depressione è legata al funzionamento anormale dei recettori per i neurotrasmettitori.

Gli antidepressivi causano una desensibilizzazione (o down-regulation) dei recettori chiave per un neurotrasmettitore.

La risposta nel tempo si correla al ritardato inizio dell’azione dei farmaci antidepressivi.

Questo decorso temporale coincide con altri eventi, tra cui il tempo necessario affinché il pz sviluppi una tolleranza agli effetti collaterali degli antidepressivi.

1) Ipotesi recettoriale

Lo stato normale diventa quello della depressione quando vi è un’iniziale deplezione del neurotrasmettitore e, di conseguenza, i recettori post-sinaptici aumentano di numero (up-regulation).

Aumentare i livelli di neurotrasmettitore risulta in una down-regulation dei recettori post-sinaptici con una risposta nel tempo ritardata, che correla con il periodo di guarigione dalla depressione.

→ up-regulation

Meno NT

Più NT (ad es. con IMAO) → down-regulation

Attualmente è chiaro che la desensibilizzazione di alcuni recettori post-sinaptici è responsabile dello sviluppo della tolleranza agli effetti collaterali acuti degli antidepressivi.

1) Ipotesi recettoriale

La quantità di neurotrasmettitore si modifica in modo rapido dopo aver iniziato una terapia con un antidepressivo.

Tuttavia…

L’effetto clinico e la down-regulation dei recettori compaiono tardivamente.

Questa correlazione temporale tra gli effetti clinici e la down-regulation ha dato origine all’ipotesi che la desensibilizzazione sia responsabile di fatto degli effetti clinici del farmaco antidepressivo.

Ovviamente, gli effetti clinici comprendono anche lo sviluppo di tolleranza agli effetti collaterali acuti dei farmaci antidepressivi.

2) Ipotesi monoaminergica (sull’espressione genica)

La depressione è legata al funzionamento anomalo dell’espressione genica indotta dal neurotrasmettitore, in particolare a carico dei fattori neurotrofici (ad es. BDNF).

Ciò comporta atrofia e apoptosi di neuroni ippocampali di importanza critica.

Lo stress cronico, come fattore scatenante della depressione, aumenta la secrezione di glucocorticoidi che determina una diminuzione del fattore BDNF.

Gli antidepressivi fanno sì che alcuni geni critici vengano attivati o inattivati: uno di essi può essere proprio il gene BDNF.

Se il neurotrasmettitore viene aumentato in seguito alla somministrazione di un antidepressivo si ha una cascata di eventi.

Tali eventi comprendono la down-regulation di alcuni geni (ridurre la sintesi dei recettori) e l’up-regulation di altri geni (incrementare la sintesi di alcune proteine, ad es. BDNF).

Farmacocinetica degli antidepressivi

Le azioni farmacocinetiche degli antidepressivi sono mediate dal sistema epatico e intestinale noto come sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450).

L’enzima CYP450 nella parete intestinale o nel fegato converte il farmaco-substrato in un prodotto biotrasformato poi rilasciato nel circolo ematico.

Dopo il passaggio attraverso la parete intestinale e il fegato, il farmaco sarà presente nell’organismo in parte in forma immodificata (farmaco immodificato) e in parte come prodotto della biotrasformazione (farmaco biotrasformato).

Non tutti i soggetti dispongono degli stessi enzimi CYP450.

In tali casi, l’enzima è detto polimorfico.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

Gli IMAO furono i primi antidepressivi clinicamente efficaci ad essere scoperti.

Sebbene più conosciuti come potenti antidepressivi, gli IMAO sono anche agenti terapeutici per alcuni disturbi d’ansia (DAP e fobia sociale).

I primi IMAO erano tutti degli inibitori irreversibili dell’enzima, cioè composti che legati alle MAO bloccano per sempre la sua attività enzimatica, permettendone il ripristino solo quando l’enzima viene nuovamente sintetizzato (ad es. iproniazide).

Questi inibitori vengono detti «inibitori suicidi» perché, quando l’enzima si lega all’inibitore, esso nei fatti si suicida in quanto non potrà più funzionare finché una nuova molecola dell’enzima stesso non verrà sintetizzata dal DNA neuronale nel nucleo cellulare.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

Esistono due sottotipi di MAO: A e B.

Entrambe le forme vengono inibite dai primi inibitori delle MAO, che sono quindi non selettivi.

• MAO A metabolizza i neurotrasmettitori monoaminergici più strettamente legati alla depressione (5-HT e NA) e le amine legate al controllo della pressione arteriosa (NA).
• MAO B converte le protossine in tossine che possono arrecare danno ai neuroni.

A causa di queste proprietà, l’inibizione della MAO A è legata sia all’azione antidepressiva che ai problematici effetti collaterali ipertensivi degli inibitori delle MAO.

L’inibizione delle MAO B è legata alla prevenzione di processi neurodegenerativi quali quelli presenti nel morbo di Parkinson.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

Una delle proprietà più problematiche dei primi IMAO, non selettivi e irreversibili, era il fatto che, una volta inibite le MAO, le amine assunte con la dieta potevano determinare pericolosi incrementi della pressione arteriosa.

Quando le MAO A vengono inibite, in seguito all’assunzione di certi cibi o bevande contenenti tiramina la pressione arteriosa può presentare rialzi improvvisi e pericolosi, fino a causare emorragie cerebrali e decesso (la cosiddetta «cheese reaction»).

Un simile rischio può essere controllato effettuando opportune restrizioni dietetiche ed evitando la pericolosa assunzione simultanea di alcuni farmaci (ad es. agenti simpaticomimetici).

Nel caso degli IMAO B, la quantità di MAO A inibita non è significativa e il rischio di crisi ipertensive è molto ridotto.

I pz in trattamento con IMAO B non devono seguire una dieta particolare ma questi non sono antidepressivi efficaci.

Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

Per il trattamento della depressione, è disponibile una nuova classe di IMAO, conosciuti come inibitori reversibili delle MAO A (RIMA, ad es. toloxatone).

Nel caso degli IMAO reversibili, l’assunzione di formaggio rilascia amine simpaticomimetiche, ma esse potranno spiazzare l’IMAO, permettendo che le amine pericolose vengano distrutte.

Il pz può mangiare formaggio e dolci.

I RIMA hanno gli stessi effetti terapeutici degli inibitori suicidi, senza il rischio della «cheese reaction».

A tutt’oggi gli IMAO non sono i farmaci di prima scelta per la cura della depressione.

Antidepressivi triciclici (TCA)

Vennero chiamati in tal modo per la loro struttura chimica organica contenente tre anelli.

Le proprietà antidepressive dei TCA vennero scoperte casualmente durante la sperimentazione clinica nella schizofrenia.

I TCA non sono selettivi per il neurotrasmettitore.

Essi bloccano le pompe per la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina nonché, in misura minore, la pompa per la ricaptazione della dopamina.

Alcuni TCA hanno una maggiore potenza come inibitori della ricaptazione della serotonina (es. clomipramina), altri sono più selettivi per la noradrenalina (es. nortriptilina).

Tuttavia, la maggior parte di essi blocca la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina.

Antidepressivi triciclici (TCA)

Tutti i TCA hanno tre azioni all’origine dei loro effetti collaterali:

• Blocco dei recettori colinergici muscarinici (M1) → xerostomia, visione offuscata, ritenzione urinaria, stipsi e disturbi mnesici, disturbi cognitivi fino al delirio
• Blocco dei recettori per l’istamina (H1) → sedazione e aumento di peso
• Blocco dei recettori adrenergici (α1) → ipotensione ortostatica, vertigini, problemi eiaculatori

A queste tre azioni si aggiunge:

• Blocco dei canali Na di cuore e cervello → aritmie cardiache, arresto cardiaco e crisi convulsive (in caso di sovradosaggio)

Antidepressivi triciclici (TCA)

Le azioni terapeutiche dei TCA sono dovute al fatto che essi sono dei modulatori allosterici negativi della ricaptazione del neurotrasmettitore.

I TCA si legano a un sito allosterico adiacente al trasportatore del neurotrasmettitore.

Il neurotrasmettitore non è più capace di legarsi al trasportatore e così si determina il blocco della ricaptazione nel neurone presinaptico.

I TCA non sono semplicemente degli antidepressivi: essi possiedono effetti terapeutici sul DOC e hanno un effetto antipanico.

Nel trattamento della depressione, essi vengono utilizzati come farmaci di seconda scelta.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Rappresentano una classe di farmaci con 5 componenti principali:

• Fluoxetina
• Sertralina
• Paroxetina
• Fluvoxamina
• Citalopram

Sebbene ciascuno di questi SSRI appartenga a una famiglia chimica distinta, tutti possiedono una singola caratteristica farmacologica comune.

La capacità di indurre un’inibizione potente e selettiva della ricaptazione della serotonina.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Gli SSRI rispetto ai TCA presentano:

• Sostanziale equivalenza terapeutica nel trattamento della depressione
• Identico periodo di latenza (2-3 settimane) per la comparsa della risposta
• Un più favorevole profilo di tollerabilità
• Una minore tossicità da sovradosaggio (raramente o mai causano il decesso del pz)

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

La ricerca ha stabilito che gli eventi a livello del terminale somatodendritico del neurone serotoninergico hanno un importante ruolo nella spiegazione dell’azione terapeutica degli SSRI.

L’ipotesi monoaminergica della depressione afferma che nello stato depresso può essere presente un deficit di serotonina, sia nelle aree presinaptiche somatodendritiche che nella sinapsi stessa nelle vicinanze del terminale assonico.

La frequenza di scarica neuronale sarebbe ridotta.

L’ipotesi recettoriale afferma che i recettori pre e post sinaptici possono presentare una up-regulation.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Quando viene somministrato un SSRI, la serotonina aumenta a causa del blocco della sua pompa di trasporto.

Tale blocco non si traduce in un immediato aumento della quantità di serotonina nella sinapsi.

L’area somatodendritica del neurone serotoninergico è il primo luogo in cui la 5-HT aumenta.

In questa sede i recettori serotoninergici sono del tipo 1 A.

Tale azione farmacologica immediata spiega la comparsa di effetti collaterali osservabili all’inizio della terapia con SSRI.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Con il passare del tempo, l’aumento della 5-HT a livello degli autorecettori 1 A si traduce in una down-regulation e quindi in una desensibilizzazione dei medesimi.

Il tempo necessario perché vi sia tale desensibilizzazione correla con il tempo di comparsa dell’azione terapeutica degli SSRI.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

A questo punto non vi è più l’inibizione dell’attività elettrica del neurone serotoninergico.

L’attività elettrica neuronale viene aumentata.

La conseguenza di ciò è il rilascio di 5-HT a livello del terminale assonico.

Tuttavia, questo aumento compare in ritardo rispetto all’aumento di serotonina a livello somatodendritico.

Questo ritardo può spiegare perché gli antidepressivi non migliorino immediatamente i sintomi depressivi.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

La tappa finale del processo è data dalla down-regulation dei recettori serotoninergici post-sinaptici.

Questa desensibilizzazione media la riduzione degli effetti collaterali degli SSRI quando si instaura la tolleranza.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

In sintesi, la catena degli eventi è la seguente:

• Blocco delle pompe di ricaptazione della 5-HT ↓
• Aumento 5-HT a livello somatodendritico (comparsa effetti collaterali) ↓
• Down-regulation degli autorecettori 1 A (comparsa azione terapeutica) ↓
• Aumento dell’attività elettrica neuronale + aumento 5-HT a livello del terminale assonico (comparsa ritardata dell’azione terapeutica) ↓
• Down-regulation dei recettori post-sinaptici (riduzione degli effetti collaterali)

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Pertanto, gli SSRI:

• Esercitano la loro azione terapeutica mediante un meccanismo farmacologico a cascata;
• Gli effetti collaterali sono dovuti all’azione acuta della serotonina a livello di recettori indesiderabili di alcune vie serotoninergiche;
• Gli effetti collaterali possono essere attenuati nel corso del tempo proprio grazie alla desensibilizzazione dei recettori che li mediano.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

In termini di azione antidepressiva, vi sono prove che indicano come substrato dell’azione terapeutica le proiezioni dei neuroni serotoninergici del rafe mediano alla corteccia frontale.

Gli effetti collaterali degli SSRI possono essere ricondotti a tre gruppi principali:

• Effetti gastrointestinali: nausea, diarrea, anoressia e perdita di peso (stimolazione dei recettori 5-HT3 dell’ipotalamo e 5-HT4 nel tratto gastrointestinale).
• Effetti neurologici: cefalea, ansia e nervosismo (stimolazione dei recettori 5-HT2A e 5-HT2C nelle proiezioni del rafe alla corteccia limbica).
• Disfunzioni sessuali: riduzione della libido, impotenza, anorgasmia (stimolazione dei recettori 5-HT2A nel midollo spinale).

Inoltre è possibile l’insorgenza della cosiddetta sindrome serotoninergica in cui sono presenti tremore, rigidità muscolare e confusione mentale.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Per ciò che riguarda le disfunzioni sessuali, queste sono la causa principale di ridotta compliance da parte del pz di sesso maschile.

Per aggirare l’ostacolo, è possibile associare gli SSRI al VIAGRA con un uso attento o scrupoloso oppure optare per un NASSA (ad es. mirtazapina, vedi slide successive) che solo nel 25% dei casi comporta disfunzioni sessuali.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

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