Recettore dei linfociti T, B e molecole associate

Grazie all’acido miristico

Grazie all’acido miristico. I motivi con fosfotirosine dei recettori del sistema immunitario domini SH2 nelle c-Src permettono il legame con recettori di membrana tirosine chinasi della famiglia Syk, come Syk e ZAP-70.

I recettori di membrana

I recettori di membrana svolgono due funzioni interazioni proteina-proteina legando sequenze ricche in principali, la trasduzione del segnale e l’adesione fra prolina. Un altro dominio è il dominio PH che riconosce cellule e la matrice. La trasduzione segnale è l’insieme specifici fosfolipidi (il dominio PH della Btk riconosce di vie biochimiche che si attivano nella cellula a seguito il PIP3).

L’assemblaggio di molecole coinvolte nella del legame di un recettore al suo ligando. La cascata trasduzione del segnale è aiutato da proteine adattatrici prevede un’iniziale fase citosolica trasduzionale che permettono l’unione di enzimi diversi. Queste seguita da una fase nucleare. Il tutto può avere effetti proteine adattatrici possono essere integrali di disparati sulla cellula.

La trasduzione inizia quindi membrana, come LAT, o citosoliche, come BLNK, grazie a proteine integrali di membrana che spesso SLP-76 e GADS. Le proteine adattatrici possono devono aggregarsi tra loro (cross-linking) per attivare la contenere motivi ricchi di prolina e legarsi ai domini cascata intracellulare, o cambiare conformazione.

Un SH3 di altre proteine, o possono avere residui di evento iniziale comune è l’aggiunta di un gruppo fosfato fosfotirosina e legarne i domini SH2. alla catena laterale di un residuo di tirosina, serina o treonina della catena intracellulare del recettore. Gli enzimi che svolgono questa funzione sono le chinasi.

Per ogni tipologia di fosforilazione esiste la sua fosfatasi, enzima in grado di rimuovere il gruppo fosfato (modula la trasduzione). Altre modificazioni importanti sono l’ubiquitinazione e l’aggiunta di lipidi che permette l’ingresso delle proteine in membrana.

Ci sono molte tipologie di recettori, e i più importanti nel sistema immunitario comprendono i recettori che utilizzano tirosine chinasi non recettoriali, cioè chinasi che non fanno parte del recettore ma che ne fosforilano le tirosine.

Ci sono poi i recettori tirosinchinasici (RTK), proteine integrali di membrana che attivano uno o più domini tirosinchinasici nelle code citoplasmatiche. Abbiamo poi i recettori nucleari, che posti nel nucleo sono in grado di attivare la trascrizione genica direttamente, recettori accoppiati a proteine G (GPCR), che attraversano sette volte la membrana e attivano le proteine legate al GTP loro associato.

In quest’ultimo caso, il riconoscimento del ligando porta a cambiamento di conformazione del recettore che scambia il GDP legato con GTP attivando la proteina G, che dà così inizio agli eventi di trasduzione (i due principali enzimi attivati dai GPCR sono l’adenilato ciclasi, che converte ATP in cAMP e la fosfolipasi C).

Altre classi recettoriali comprendono le proteine appartenenti alla famiglia Notch, coinvolte nello sviluppo (non solo dell’organismo in genere, ma anche dei linfociti in via di sviluppo e maturi). Un gruppo di ligandi, detti Wnt, possono legare recettori transmembrana che modulano i livelli di beta-catenina la quale attiva la trascrizione di proteine importanti per lo sviluppo dei linfociti B e T.

Domini delle molecole di trasduzione

Le molecole di trasduzione del segnale hanno diversi domini ognuno dei quali svolge diverse funzioni. I domini SH2 (100 aminoacidi) sono formati da aminoacidi in conformazioni che legano peptidi di altre proteine contenenti fosfotirosine.

Dal punto di vista immunitario è molto importante la chinasi della famiglia c-Src (omologo cellulare della proteina trasformante del virus del sarcoma di Rous), una tirosina chinasi. Questa ha domini SH2 e SH3 e può localizzarsi in membrana da un ponte disolfuro (entrambe hanno un solo dominio Ig extracellulare, una regione idrofobica transmembrana e una coda citoplasmatica basica di circa 25 aminoacidi).

Recettori del sistema immunitario

I recettori del sistema immunitario sono generalmente una famiglia di recettori appartenenti alla superfamiglia delle immunoglobuline, che riconoscono il ligando e hanno code citoplasmatiche con motivi di tirosina che provvedono alla trasduzione del segnale.

Le proteine che trasducono il segnale sono spesso a stretto contatto con tirosine non recettoriali della famiglia Src che si trovano adese alla membrana interna mediante code N-terminali lipidiche. I motivi contenenti tirosina dei recettori sono di due tipi, gli ITAM e gli ITIM.

I motivi ITAM sono coinvolti nell’attivazione cellulare e quando il recettore viene attivato, i residui di tirosina vengono fosforilati dalle Src. Il legame delle chinasi Syk o ZAP-70 all’ITAM causa un cambiamento conformazionale che ne attiva l’attività chinasica permettendo la prosecuzione della cascata trasduzionale.

I motivi ITIM sono invece responsabili dell’inibizione delle risposte cellulari. Una volta fosforilati gli ITIM possono reclutare tirosine fosfatasi o inositolo lipide fosfatasi che rimuovono i gruppi fosfato, contrastando l’azione degli ITAM.

La traduzione in genere procede in questo modo: il ligando viene riconosciuto dal recettore il quale si aggrega ad altri recettori attivando una chinasi della famiglia Src ad essi associata. Questa fosforila le tirosine sui domini ITAM del recettore (ogni dominio ITAM ha due tirosine che vengono fosforilate) che vengono riconosciute dai domini SH di chinasi della famiglia delle Syk.

Il reclutamento di Syk determina la fosforilazione di proteine adattatrici e di enzimi che attivano varie vie di trasduzione.

Corecettori e recettori inibitori

Esistono proteine dette corecettori che aumentano l’attivazione cellulare. Si tratta di proteine transmembrana che riconosce lo stesso complesso legato dal recettore e amplifica gli effetti dell’attivazione.

I corecettori dei linfociti T sono CD4 e CD8, nei linfociti B il corecettore è il recettore per il complemento di tipo 2 (CR2/CD21). La modulazione del segnale avviene tramite l’azione di recettori inibitori, che sono CTLA-4 e PD-1 per i linfociti T e CD22 e FcgammaRIIB per i linfociti B.

Recettore dei linfociti T

Il recettore dei linfociti T ha due catene polipeptidiche associate tra loro, costituite ciascuna da una regione costante e da una regione variabile. Il sito di legame dell’antigene è formato dalle regioni variabili delle due catene. Il TCR non è mai secreto, ma rimane sempre ben adeso alla membrana plasmatica.

Il TCR è una glicoproteina eterodimerica costituita da due catene una alfa e una beta. Presenta 3 domini, uno extracellulare, uno transmembrana e uno intracellulare (trasduzione del segnale). Esiste anche un diverso tipo di TCR formato da catene gamma e delta.

Nel sito di riconoscimento dell’antigene ci sono le cosiddette regioni ipe

Il CD8 lega mediante il dominio alfa, il dominio alfa3 dell’MHC I 4 (ma può legare anche il dominio alfa2 e la beta2-microglobulina).

Quando si ha il legame dell’antigene al TCR, questo dimerizza con il corecettore. A questo punto si aggregano anche le tirosin-chinasi citoplasmatiche fyn e lck (questa appartiene alle Src) che legano rispettivamente la catena zeta del CD3 e il dominio citoplasmatico del corecettore.

Fyn fosforila una tirosina sul motivo ITAM della catena zeta che ne media il legame con ZAP-70. La porzione citoplasmatica di questa molecola defosforila la tirosina e attiva fyn e lck.