Il ruolo di Fas nella regolazione immunitaria e nelle malattie autoimmuni

Modifiche conformazionali e attivazione

È una proteina di membrana trimerica, come il recettore del TNF, che va in contro a modifiche conformazionali dopo formazione del trimero con dei cambiamenti nel domino di morte intracellulare. In realtà questo è un dominio per interazioni omotipiche con altri domini analoghi presenti nelle molecole che fungono da ponte (come FADD) le quali presentano ulteriori domini effettori che permettono il reclutamento della pro-caspasi 8. Solo quando si formano questi complessi a ridosso della membrana cellulare la pro-caspasi 8 è attivata e si ha il clivage con il rilascio della caspasi attiva.

Ruolo della pro-caspasi 8

Dopo la sua attivazione la pro-caspasi 8 viene rilasciata nel citoplasma e agisce sulle caspasi a valle, come la 3. Questa poi taglia la DNAsi attivata da caspasi, I-CAD, che è inizialmente legata all’inibitore il quale viene a sua volta tagliato dalla caspasi 3, liberando CAD che può entrare nel nucleo e svolgere la sua azione.

Fas e l'uccisione cellulare

Fas è anche importante per l’uccisione cellulare da parte dei linfociti CD8, i quali esprimono il ligando di Fas. I CTL e anche i linfociti CD4 che esprimono FasL possono dare apoaptosi in cellule che fanno parte di un determinato organo contribuendo al danno tessutale. Però nel caso della regolazione della risposta immunitaria è molto importante il fratricidio cellulare in cui le cellule T che esprimono Fas e FasL sostanzialmente si annullano a vicenda. Quindi da meccanismo effettore della risposta immunitaria, Fas può anche diventare meccanismo di controllo della stessa.

Conseguenze dell'assenza di Fas

L’assenza di Fas o del suo ligando provoca anch’essa un fenotipo estremamente importante associato a linfoproliferazione ed autoimmunità perché è espresso principalmente dalle cellule attivate che sono quelle che presentano una reazione allo stesso Fas (è espresso anche ni linfociti B dove ne regola aspetti dell’attivazione). Principalmente la deficienza di Fas provoca linfoproliferazione (lpr) e la deficienza di FasL causa generalized lymphoproliferative disease (gld), ma sono sindromi che hanno una sintomatologia e una clinica molto simili. Hanno uno sviluppo simile al lupus eritematoso e sono caratterizzate dalla presenza di anticorpi antinucleari (soprattutto verso gli istoni e i dsDNA) dalla formazione di immunocomplessi di questi anticorpi che si vanno a depositare nei glomeruli renali causando glomerulonefriti (infiammazione del rene fino ad insufficienza renale) che poi si traduce in proteinuria perché viene meno il filtro glomerulare, ma gli immunocomplessi si depositano anche nel microcircolo della cute (dando lesioni cutanee di diversa natura). Assieme a tutto questo c’è anche una massiva proliferazione dei linfociti T che spiega anche la sintomatologia e i reperti autoimmuni nella milza e nei linfonodi, anche se meno negli organi parenchimatosi. È una sindrome rara ma che si manifesta nell’infanzia con grande severità (nell’immagine si nota l’espansione dei linfonodi cervicali).

Geni associati a malattie autoimmuni

Nelle due tabelle a fianco si nota che sono pochissimi i geni, molti dei quali sono già stati citati (CTLA-4, FOXP-3, IL-10, IL-2), le cui mutazioni singole possono essere associate a complesse malattie autoimmuni. Però questi geni hanno permesso di chiarire la patogenesi e i meccanismi di cui si è parlato finora. In questi sono compresi anche geni del complemento (C4 e C1q) che sono generalmente associati a sindromi simili al lupus eritematoso.

Espressione di Fas in tessuti protetti

Con un esempio opposto a quello citato in precedenza, si è notato che il ligando di Fas è espresso in alcuni tessuti caratterizzati da privilegio immunologico, quindi che sono protetti dalla risposta immunitaria. Questo si è notato, ad esempio, nel cervello, nell’occhio, nella placenta e negli organi riproduttivi; quindi questi organi sono protetti non solo da una barriera, ma anche da altri meccanismi che li rendono refrattari dal danno immune e all’infiltrazione immunologica. L’espressione costitutiva di Fas in alcune cellule di questi organi potrebbe eliminare, attraverso il legame tra Fas e FasL, i linfociti T attivati che riescono a superare la barriera e potenzialmente causare danno nel caso in cui riconoscano gli antigeni in questi tessuti. Questo è stato per anni considerato anche un meccanismo adattivo dei tumori per evadere l’immunosorveglianza, ma questo aspetto non è stato molto esplorato come possibile cura antitumorale anche per la tossicità epatica che consegue all’utilizzo degli anticorpi contro Fas.