Concetti Chiave
- Le catene invarianti (Ii), pur non essendo molecole di classe II, sono fondamentali per la stabilizzazione delle molecole MHC-II durante la loro sintesi nell'ER.
- Le chaperonine, come calreticulina e calnexina, svolgono un ruolo cruciale nell'assemblaggio delle MHC-II, mantenendo le catene α e β stabili fino all'associazione con Ii.
- Il processo di esocitosi coinvolge la degradazione dell'Ii da parte delle catepsine, lasciando il CLIP nel sito di legame delle MHC-II per l'interazione con i peptidi antigenici.
- HLA-DM e HLA-DO regolano la selezione dei peptidi antigenici, con HLA-DM che destabilizza il sito di legame per permettere la selezione di quelli con maggiore affinità.
- Il locus MHC umano si trova sul cromosoma 6 e include i geni DOA e DOB, che codificano per le catene di HLA-DO, posizionati tra i geni per DP e DQ.
Le invariant chain (Ii, CD74) non sono vere molecole di classe II (hanno infatti una struttura diversa) e sono associate inizialmente alle molecole MHC-II. Il gene codificante per Ii è posto sul cromosoma umano 5 e sul murino 18. È una glicoproteina di membrana di tipo II, cioè di quelle il cui ammino-terminale risiede nel citosol vicino alla zona di ancoraggio, mentre la maggior parte delle glicoproteine di membrana presenta la parte carbossi-terminale nel citoplasma.
Ruolo delle chaperonine
Nell’ER si ha quindi la sintesi delle molecole MHC-II che vengono poi stabilizzate dall’Ii. In tale processo intervengono anche le chaperonine, come la carleticulina e la calnexina, che stabilizzano le catene α e β della MHC di classe II neosintetizzate. Tali chaperonine sono implicate anche nella sintesi delle MHC di classe I e di altre proteine sintetizzate nel RER. Queste hanno il compito di evitare che le strutture proteiche cedano prima di associarsi con la controparte (nello specifico caso delle MHC II con la Ii). Una volta che il complesso è assemblato, le chaperonine non sono più necessarie e il complesso MHC+Ii può essere esocitato.
Processo di esocitosi e legame
Quando la vescicola di esocitosi si fonde con l’endosoma tardivo, nel quale i peptidi sono già stati digeriti, le catepsine agiscono degradando anche l’invariant chain lasciando solo il CLIP, il quale occupa il solco di legame con l’antigene della molecola MHC-II. In seguito, entrano in azione HLA-DM e HLA-DO: HLA-DO blocca HLA-DM permettendo a più peptidi di interagire e quando HLA-DO si dissocia, HLA-DM può legare la MHC-II. Il legame tra HLA-DM e MHC-II destabilizza il sito di legame per l’eventuale peptide antigenico. In questo modo vengono selezionati solo i peptidi antigenici che presentano la maggiore affinità per il sito di legame sulla MHC-II. In seguito all’ottenimento di un legame sufficientemente forte tra il peptide antigenico e la molecola MHC-II, HLA- DM si stacca e il complesso così formato viene esocitato.
Dettagli genetici del locus MHC
Il locus MHC umano è posto sul braccio corto del cromosoma 6. HLA-DO è composta da una catena α e da una catena β, le quali sono codificate rispettivamente dai geni DOA e DOB (tale nomenclatura è uguale a quella usata per indicare i nomi dei geni codificanti per le due catene delle molecole di classe II, come DRA e DRB). I geni DOA e DOB mappano in regione compresa tra i geni per DP e DQ. Tra i geni DOA e DOB sono presenti i geni DMA e DMB e altri geni codificanti per molecole e trasportatori di peptidi implicati nella processazione dell’antigene tramite la classe I.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale dell'invariant chain (Ii) nelle molecole MHC-II?
- Come intervengono le chaperonine nel processo di sintesi delle molecole MHC?
- Qual è il ruolo di HLA-DM e HLA-DO nel legame dei peptidi antigenici con MHC-II?
- Dove si trova il locus MHC umano e quali geni sono coinvolti nella sua struttura?
L'invariant chain (Ii) stabilizza le molecole MHC-II durante la loro sintesi nell'ER, evitando che le strutture proteiche cedano prima di associarsi con la controparte, come indicato nel testo.
Le chaperonine, come la calreticulina e la calnexina, stabilizzano le catene α e β delle MHC di classe II neosintetizzate, garantendo che le strutture proteiche siano pronte per l'associazione, come descritto nel testo.
HLA-DO blocca HLA-DM, permettendo a più peptidi di interagire; quando HLA-DO si dissocia, HLA-DM lega la MHC-II, selezionando solo i peptidi con maggiore affinità per il sito di legame, come spiegato nel testo.
Il locus MHC umano è situato sul braccio corto del cromosoma 6 e include i geni DOA e DOB, che codificano per le catene di HLA-DO, oltre ad altri geni implicati nella processazione dell'antigene, come riportato nel testo.
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