Programma completo di farmacoterapia nei minimi dettagli

Alzheimer

Malattia con progressiva alterazione della memoria e delle funzioni cognitive che può condurre ad uno stato vegetativo e morte precoce.

Le modificazioni patologiche comprendono:

• Aumento a livello della corteccia cerebrale di depositi di beta-amiloide (placche extracellulari e lesioni vascolari cerebrali).
• Grovigli neurofibrillari costituiti dalla proteina tau.

Ciò determina una perdita progressiva di neuroni in particolare colinergici e assottigliamento della corteccia cerebrale con conseguente riduzione dell'attività colinergica ed inoltre, l'eccessiva eccitazione mediata dal glutammato contribuisce alla morte neuronale.

I farmaci per la terapia dell’Alzheimer sono solamente sintomatici in quanto non si può agire sulla causa perché le placche neuritiche si formano anni prima rispetto alla manifestazione della malattia.

Sintomi

I sintomi sono:

• Declino cognitivo: deficit della memoria episodica fino ad arrivare a deficit della memoria del contenuto appreso (es. significato degli oggetti).
• Deficit delle funzioni esecutive: il soggetto perde le capacità di linguaggio sia parlare che interpretare, leggere e scrivere. Ma anche cucinare, lavarsi, ecc.
• Disturbi del comportamento: depressione e disturbi psicotici.

Tacrina

Meccanismo d’azione: inibitore delle colinesterasi e modulatore muscarinico a lunga durata di azione. È stato il primo farmaco capace di determinare beneficio nella malattia di Alzheimer dell'attività della acetilcolinesterasi.

Farmacocinetica: lunga durata di azione. Scarsa biodisponibilità orale. Necessita 4 somministrazioni al giorno. Metabolismo: CYP1A2. Emivita: 2-4 ore.

Effetti collaterali: a causa della sua tossicità epatica è stata quasi completamente sostituita dagli inibitori.

Inibitori dell’ACh

Meccanismo d’azione, farmacocinetica ed effetti collaterali.

Donezepil

Meccanismo d’azione: inibitore selettivo e reversibile delle acetilcolinesterasi, con una minima attività nei confronti del butirrilcolinesterasi. Favorisce la sopravvivenza neuronale del proto-oncogene Akt e riduce la citotossicità mediata da ossido nitrico e da specie reattive dell'azoto. Trova efficacia nel migliorare le capacità cognitive ed è attività della vita quotidiana dei soggetti con demenza di Alzheimer lieve-moderata.

Farmacocinetica: somministrazione orale. Biodisponibilità: eccellente, picco in 3-7 ore. Emivita: 70 ore. Metabolismo: CYP 3A4, CYP2D6. Eliminazione: urine e feci. Interazioni: barbiturici, fenitoina... (modulato l’attività di questi CYP).

Effetti collaterali: dolore toracico, nausea, vomito, perdita di peso.

Rivastigmina

Meccanismo d’azione: inibitore non selettivo dell'acetilcolinesterasi e butirrilcolinesterasi. Usata nel trattamento della demenza di Alzheimer lieve moderata con miglioramento delle capacità cognitive e delle attività della vita quotidiana.

Farmacocinetica: somministrazione orale o cerotto transdermico. Biodisponibilità: buona, picco dopo 1 ora. Emivita: 1,5-2 ore. Metabolismo: plasma attraverso colinesterasi plasmatiche. Eliminazione: renale.

Effetti collaterali: capogiri, anoressia, nausea, vomito, dispepsia.

Galantamina

Meccanismo d’azione: ha la capacità di attivare sistemi di segnalazione intracellulari. Inoltre aumenta la sopravvivenza neuronale come Akt e riduce la citotossicità mediata da ossido nitrico e da specie reattive dell’azoto.

Farmacocinetica: biodisponibilità eccellente, picco entro 1-2 ore. Somministrazione: orale. Emivita: 5-7 ore. Metabolismo: CYP3A4, CYP2D6 (come Donepezil).

Effetti collaterali: anoressia, vomito, nausea, diarrea, vertigini.

Memantina

Meccanismo d’azione: inibitore non competitivo del recettore NMDA del glutammato. Il glutammato svolge le sue azioni di tipo neurotossico anche attraverso recettori metabotropi, sui quali la memantina non ha alcuna azione bloccante, questo contribuisce a spiegare perché la memantina non è in grado di bloccare completamente l’eccitotossicità da glutammato e il danno neuronale continua a propagarsi anche in caso di somministrazione del farmaco.

Applicazioni cliniche: in monoterapia migliora solo le attività della vita quotidiana; in associazione con donezepil si migliora anche la funzione cognitiva.

Farmacocinetica: somministrazione orale 1 volta al dì per la 1° settimana aumentando ogni settimana la dose nelle 3 settimane successive. Biodisponibilità: eccellente, picco in 6-8 ore. Emivita: 60-80 ore. Eliminazione: immodificato attraverso i reni e va incontro a glucoronazione nel fegato (reazione fase II). Grazie a questa caratteristica viene somministrato in concomitanza con altri farmaci.

Effetti collaterali: vertigini, confusione, cefalea, stipsi, tosse, ipertensione, lombalgia, allucinazioni, dolori, sonnolenza, vomito, dispnea, stanchezza. In ogni caso meno evidenti degli inibitori di acetilcolinesterasi.

Bapineuzumab

Meccanismo d’azione: anticorpo monoclonale umanizzato che si lega all’estremità N-terminale della beta-amiloide defibrillare. Con questo meccanismo si rimuoverebbe le placche di beta amiloide dal tessuto cerebrale, rallentando il deficit cognitivo.

Effetti collaterali: edema cerebrale di tipo vasogenico, mal di testa, spasmi muscolari, naso faringite, infezioni del tratto urinario.

Ansiolitici

I disturbi d’ansia patologica sono: attacco di panico, fobia, DOC (disturbo ossessivo compulsivo), DAG (disturbo d’ansia generalizzato), PTSD (disturbo post traumatico da stress).

Normalmente uno stimolo esterno eccita la PAG (grigio periacqueduttale, responsabile della manifestazione somatica del dolore) e LC (locus coeruleus, mantiene lo stato d’allerta). Queste strutture a loro volta proiettano a strutture limbiche: amigdala (dà il contenuto emotivo) e ippocampo (sede della memoria dichiarativa, contestualizza l’evento).

Controllo serotoninergico: queste strutture subiscono un controllo da parte di neuroni serotoninergici raggruppati nei:

• NMR (Nucleo Mediale del Rafe): inibisce ippocampo e amigdala.
• NDR (Nucleo Dorsale del Rafe): inibisce la PAG e eccita ippocampo e amigdala.

Quindi la serotonina mantiene lo stato d’allerta ma controlla la manifestazione somatica (inibizione PAG).

Approccio terapeutico:

• Agire sulla trasmissione GABAergica spegnendo le strutture che provocano stato d’allerta e manifestazioni somatiche → sedazione.
• Aumentare il tono serotoninergico per potenziare il suo ruolo di modulazione, mantenendo lo stato d’allerta ma contenendo la manifestazione somatica.

Benzodiazepine

Benzodiazepine → Sono modulatori positivi del recettore GABA-A e sono allosterici perché il sito di legame è tra le subunità alfa e gamma (invece GABA si lega tra alfa e beta).

Azioni: ipnotica, sedativa, anticonvulsivante, miorilassante.

Uso terapeutico:

• Controllo diurno degli stati ansiosi, moderati o gravi in pazienti nevrotici e di altri disturbi nevrotici.
• Insonnia associata ad ansia.
• Epilessia e in altre manifestazioni convulsive.
• Sedativi per l’esecuzione di manovre diagnostiche o terapeutiche.
• Indurre e mantenere l’anestesia.
• Miorilassanti.

Farmacocinetica: sono ben assorbite per OS e vengono metabolizzate dal CYP3A4 (ossidoriduzione e glucuronidazione). Sono liposolubili e quindi passano la BEE, si legano alle proteine plasmatiche, dando origine a metaboliti dall’emivita più lunga: poiché i metaboliti attivi di alcune BDZ sono trasformati più lentamente rispetto alle molecole originarie e sono esse stesse delle BDZ, la durata di azione non dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco ma dall’emivita dei suoi metaboliti.

Effetti collaterali: ridotta performance di tipo cognitivo o psicomotorio. Sedazione residua diurna (sono dei coadiuvanti degli anestetici). Amnesia anterograda (non vengono ricordati eventi traumatici). Uso cronico genera tolleranza e dipendenza. Nei soggetti anziani bisogna usare le BDZ senza metaboliti attivi (potrebbero avere problemi epatici e renali). L’uso va limitato 2/3 notti intervallate da 1 o più notti senza farmaco in modo da ridurre possibili episodi di dipendenza e tolleranza. La sospensione della terapia con BDZ deve essere graduale: bisogna scalare la dose di 1/8 ogni 15 giorni (1 mese ad 1 anno). L’assunzione di BDZ in associazione ad alcol causa gravi crisi respiratorie: overdose BDZ.

Diazepam (Valium)

Meccanismo d’azione: è ampiamente utilizzato come ansiolitico e deve essere tenuto obbligatoriamente in farmacia. Presenta anche una azione miorilassante e proconvulsivante. Agonista allosterico dei recettori GABA, cioè non attivano il recettore ma richiedono il legame con 2 molecole di GABA per esercitare il loro effetto. Il Diazepam, come tutte le BDZ, si lega ad una subunità specifica (α-γ) del recettore GABA A. Una volta che si lega la BDZ e il GABA, ci sarà l’apertura del canale, entrerà il Cl che determina iperpolarizzazione di membrana e la cellula si allontana dal potenziale di soglia: ↓ eccitabilità.

Farmacocinetica: emivita molto lunga 20-100 h. Metabolismo: epatico. CYP 2C19 → nordiazepam. CYP 3A4 → temazepam, oxazepam. Emivita: 100 ore. Escrezione: renale. Somministrazione: orale.

Effetto collaterale: non somministrabile nel primo trimestre di gravidanza. Depressione, ansia anterograda, tolleranza, dipendenza, crisi di astinenza.

Clobazam e flurazepam

Effetti collaterali: sonnolenza, orticaria.

Farmacocinetica del flurazepam: metabolismo epatico. Emivita: 32 ore. Escrezione: renale. Somministrazione: orale. Flurazepam usato come long acting copre il ciclo del sonno.

Emivita lunga 10-40 h

Nitrazepam.

Clonazepam: utilizzato per gli spasmi infantili. Anticonvulsivante in seguito ad attacchi di panico.

Flunitrazepam: controllo crisi di astinenza per tossicodipendenti.

Attività breve 6-20 h

Lorazepam (Tavor): è molto attivo e può essere impiegato a dosaggi molto bassi. È caratterizzato dal fatto che le diverse attività (ansiolisi, sedazione, ipnoinduzione, rilassamento muscolare, amnesia) compaiono con l’aumentare delle dosi.

Temazepam.

Oxazepam: circa 20 volte meno attivo del Lorazepam e viene utilizzato principalmente come ansiolitico. Rapidamente assorbito ed escreto come glucuronide inattivo.

Farmacocinetica: no metabolismo epatico → presentano OH, favorita la glucoronidazione. Se utilizziamo un SSRI come la fluoxetina o fluvoxamina che inibiscono CYP3A4, bisogna associare una BDZ ad attività breve che quindi non ha metabolismo epatico. Composti che sono coniugati con acido glucuronico (lorazepam, oxazepam) e quindi direttamente eliminati: la loro cinetica non si modifica nel paziente anziano e nell’epatopatico e non danno luogo a fenomeni di accumulo.

Attività più breve 2-6 h

Alprazolam (Xanax): utilizzato nei disturbi di ansia e negli attacchi di panico. Ha un rapido assorbimento per OS con una rapida insorgenza di azione.

Bromazepam.

Farmacocinetica: metabolismo epatico CYP 3A4. Emivita: 11 ore. Escrezione: renale. Somministrazione: orale.

Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi, cefalea, vertigine.

Triazolam: è una delle BDZ più potenti con una azione ansiolitica molto spiccata. Durata di azione 2/3 h. Non più usato perché presenta troppi effetti collaterali.

Attività ultra breve 1 h

Midazolam: anestetico.

Flumazenil

Flumazenil: antagonista BNZ, usato nell’overdose da BNZ.

Agonisti parziali BNZ non in commercio

Meccanismo d’azione.

Brentazenil e Imidazenil: sono stati studiati perché avendo < efficacia intrinseca rispetto alle BDZ, si è pensato che potessero ridurre il rischio di tolleranza e dipendenza. Si legano con alta affinità al sito delle BNZ senza mostrare attività intrinseca, ma bloccano sia il legame degli agonisti che degli antagonisti.

Farmaci Z

Farmaci Z → composti ipnotici non ansiolitici sono di 2 generazione perché hanno maggiore affinità per i recettori GABA a in cui sono presenti le subunità alfa 1 → effetto sedativo-ipnotico.

Zolpidem

Meccanismo d’azione: in generale i composti appartenenti a questa classe sono sedativo-ipnotici: non hanno la stessa struttura di BDZ, ma agiscono sullo stesso recettore. Presenta una spiccata affinità per il sottotipo recettoriale omega-1 (BZ1) del complesso recettoriale GABA-A. Le benzodiazepine si legano invece in modo non selettivo sia al sottotipo recettoriale omega-1 sia a quello omega-2. Gli effetti della molecola sono neutralizzati dalle sostanze antagoniste delle benzodiazepine, come ad esempio flumazenil. Riduce il tempo di latenza del sonno così come il numero dei risvegli. La qualità e la durata del sonno risulta aumentata e si associa a una sostanziale preservazione dei vari stadi. In particolare, non viene influenzata la durata del sonno paradosso (sonno REM) e sono mantenuti gli stadi di sonno profondo (sonno a onde lente). Insonnia → trattamento.

Farmacocinetica: emivita 2,5 ore. Escrezione: urine e feci. Somministrazione: orale.

Effetti collaterali: amnesia, rischio di suicidio, no assuefazione e/o dipendenza, controindicate in gravidanza e allattamento.

Zopiclone

Meccanismo d’azione: ipnoinducente, > affinità α1, < affinità α2.

Questi farmaci - benché abbiano lo stesso meccanismo d'azione - possiedono un differente profilo farmacocinetico, una differente biodisponibilità, un differente volume di distribuzione e un differente tempo di emivita.

Zaleplon

Meccanismo d’azione: ipnoinducente. No dipendenza e tolleranza. Altera i sapori ed è molto affine per α1.

Rispetto alle benzodiazepine, pare che i farmaci Z possiedano una minor capacità di indurre dipendenza e un minor potenziale d'abuso.

Agonisti 5HT1A – Azapironi

Meccanismo d’azione, farmacocinetica ed effetto collaterale.

Buspirone e tandapirone

Sono ansiolitici non sedativi. Agisce come un agonista parziale dei recettori della serotonina di tipo 5-HT1A mentre non interagisce direttamente con i recettori delle benzodiazepine e del GABA. Il farmaco, inoltre, funziona come antagonista D2 presinaptico della dopamina, nonché come un parziale agonista del recettore α1. Ciò si traduce complessivamente in una diminuzione del tono serotoninergico (ad eccezione della stimolazione della sottoclasse recettoriale 1A) ed un contemporaneo potenziamento del tono dopaminergico e noradrenergico.

Farmacocinetica: metabolismo CYP 3A4. Emivita: 2-3 ore. Escrezione: fecale. Somministrazione: orale.

Effetti collaterali: cefalea, vertigini, sudorazione, insonnia, vomito.

Barbiturici

Barbiturici: modulatori positivi del GABA.

Fenobarbital

Meccanismo d’azione: agonista del recettore GABA-A (azione GABA mimetica): ↑ apertura canali Ca2+ → iperpolarizzazione e ↓ le risposte eccitatorie.

Applicazioni cliniche: forme parziali e tonico cloniche generalizzate. No assenze.

Farmacocinetica: assorbimento quasi completo. Scarso legame PP. Concentrazione di picco: 30 m-4 h. Nessun metabolita attivo. Emivita: 75 a 125 h. Interazioni: valproato, carbamazepina, fenitoina.

Effetti collaterali: peggiora assenze. Scarsa tossicità, ma l’uso è limitato a causa di sedazione e possibile tolleranza. Alle dosi terapeutiche, tra tutti i barbiturici, non induce sonnolenza.

Barbexaclone

Meccanismo d’azione: è una molecola di nuova generazione che associa l’attività di un barbiturico, una componente di tipo psico-attivante. La molecola, in questo modo, perde poca della sua efficacia su GABA-A ma è meno sedativa.

Applicazioni cliniche: crisi che si verificano durante il sonno o nelle prime ore di risveglio.

Farmacocinetica: somministrazione endovenosa o per OS.

Effetti collaterali: peggiora assenze.

Depressione

La depressione è una patologia psichiatrica molto diffusa che si manifesta con alterazione del tono dell’umore verso il basso, alterazione del comportamento e del pensiero. È caratterizzata da sintomi quali la mancanza di interesse e piacere nelle attività quotidiane (anedonia), insonnia o ipersonnia, difficoltà nella concentrazione, sensi di colpa e rischio elevato di suicidio.

Possiamo classificare la depressione in 2 grandi categorie:

• Disturbo depressivo maggiore.
• Disturbo bipolare (alternanza di episodi depressivi e maniacali).

Quando parliamo di depressione, uno dei sintomi più rilevanti è l’anedonia in cui l’individuo non è mai soddisfatto o gratificato:

1. Vi è un’evidenza clinica che associa tale sintomo alla ipercorticosurrenalismo, ovvero l’elevata produzione di cortisolo che avrebbe conseguenze distruttive a livello dell’ippocampo e sui processi di neurogenesi.

Vi è la presenza di un circuito tra cortisolo e ippocampo: prendiamo in considerazione l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene → normalmente c’è un rilascio di CRM (fattore di rilascio della corticotropina ACTH) da parte dell’ipotalamo che stimola l’ipofisi a produrre ATCH che a sua volta stimola il surrene a produrre cortisolo. In un individuo normale vi è un meccanismo di feedback negativo in cui il cortisolo modula e inibisce il rilascio di CRM bloccando la funzionalità dell’ipotalamo. Nei soggetti depressi invece il CRM deprime la trasmissione serotoninergica e aumenta la produzione di cortisolo, avendo quindi degli effetti negativi sulla plasticità sinaptica e sulla neurogenesi. Il cortisolo è quindi tossico se elevato.