Concetti Chiave
- La predisposizione genetica alla malattia celiaca è legata ai geni A e B del genoma HLA-Dq2 o Hla-D1q, presenti nel 30-33% della popolazione caucasica.
- Il test genetico è utile per escludere la malattia celiaca; un soggetto privo di predisposizione genetica non svilupperà la malattia, ma essere predisposti non implica la sua presenza.
- I soggetti predisposti mostrano un legame ad alta affinità tra i peptidi deamidati della gliadina e l'HLA, attivando linfociti T e producendo citochine infiammatorie.
- Esiste una connessione tra la predisposizione genetica alla malattia celiaca e il diabete di tipo 1, poiché una dieta priva di glutine può prevenire l'insorgenza del diabete in modelli animali.
- Il processo di deamidazione dei peptidi della gliadina aumenta la loro immunogenicità e può portare alla formazione di neo-epitopi, aumentando il rischio di altre malattie autoimmuni nei soggetti celiaci.
Predisposizione genetica e test
La predisposizione genetica per l’innesco di una risposta
immunitaria nei confronti dei peptidi della gliadina è data dai geni A e B presenti sul genoma HLA-
Dq2 o Hla-D1q.
I due geni codificano per due monomeri α e β, che una volta sintetizzati si uniscono a formare un eterodimero che lega l’antigene nelle cellule APC e lo presenta ai linfociti T. Questi aplotipi sono presenti nel 30-33% della popolazione caucasica, quindi la predisposizione genetica è una condizione necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo della malattia.
Pertanto, il test genetico non va fatto per confermare la malattia celiaca, ma per escluderne la presenza:
se un soggetto non ha la predisposizione genetica, non potrà sviluppare la malattia. Viceversa, se un soggetto è predisposto, non significa che abbia la malattia.
Legame tra peptidi e HLA
I soggetti con la predisposizione genetica, quindi, sono caratterizzati da un
legame ad alta affinità tra i peptidi deamidati della gliadina e l’HLA, e di conseguenza c’è una presentazione dell’antigene molto più efficiente i linfociti T, che proliferano e si attivano, producendo citochine pro-infiammatore.
Connessione con il diabete di tipo 1
Questa predisposizione genetica è condivisa anche con il diabete di tipo 1, infatti nei modelli animali di diabete di tipo 1 la dieta priva di glutine previene l’insorgenza di diabete di tipo 1. Questo è importante perché se ho un paziente, soprattutto un bambino, con malattia celiaca devo stare attento che non sviluppi diabete di tipo 1 e viceversa.
Ruolo del microbiota e peptidi
Da una parte si ha quindi un microbiota disbiotico che innesca l’immunità innata delle cellule epiteliali, dall’altra parte i peptidi lunghi del glutine attraversano la barriera e arrivano nella lamina propria dove subiscono una trasformazione post-traslazionale, una deamidazione, tramite l’enzima transglutaminasi tissutale.
Processo di deamidazione e risposta immunitaria
Questo processo aumenta l’affinità del legame tra i peptidi immunogenici della gliadina e l’eterodimero αβ, codificato dai geni predisponenti la malattia celiaca, che si trova sulle cellule dendritiche. Per tanto, la presentazione dell’antigene diventa particolarmente efficiente e duratura nel tempo: il peptide deamidato della gliadina diventa, oltre che immunogenico, anche immunodominante perché capace di stimolare una risposta T molto più duratura nel tempo rispetto allo stesso peptide non-deamidato. Si noti che l’attivazione della tTG-2 conseguente alla flogosi fa sì che l’enzima possa modificare anche altre proteine self, creando nuovi antigeni (neo-epitopi): questo potrebbe spiegare la maggiore predisposizione dei soggetti con malattia celiaca a sviluppare altre malattie autoimmuni.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo dei geni A e B nel legame tra gli antigeni e la risposta immunitaria?
- Perché il test genetico non è utile per confermare la malattia celiaca?
- In che modo il microbiota influisce sulla malattia celiaca?
- Qual è la connessione tra la malattia celiaca e il diabete di tipo 1?
I geni A e B, presenti nel genoma HLA-Dq2 o HLA-D1q, codificano per monomeri che formano un eterodimero capace di legare l'antigene e presentarlo ai linfociti T, contribuendo così alla risposta immunitaria nei soggetti predisposti (testo).
Il test genetico serve a escludere la presenza della malattia; se un soggetto non ha la predisposizione genetica, non potrà sviluppare la malattia, mentre la presenza della predisposizione non implica necessariamente la malattia (testo).
Un microbiota disbiotico attiva l'immunità innata delle cellule epiteliali, mentre i peptidi lunghi del glutine, dopo aver attraversato la barriera intestinale, subiscono deamidazione, aumentando l'affinità per l'HLA e stimolando una risposta immunitaria più efficiente (testo).
La predisposizione genetica alla malattia celiaca è condivisa con il diabete di tipo 1; una dieta priva di glutine può prevenire l'insorgenza del diabete in modelli animali, suggerendo un'attenzione particolare per i pazienti con entrambe le condizioni (testo).
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