Potenziale d’azione del miocardio e insorgenza delle aritmie

Potenziale d’azione del miocardio e insorgenza delle aritmie

Un tipico potenziale d’azione di una cellula muscolare miocardica è suddiviso in diverse fasi.
Fase 0: si verifica un rapido aumento della permeabilità al sodio, dovuto all’apertura dei canali Na⁺ voltaggio-dipendenti. L’ingresso massiccio di sodio determina la rapida depolarizzazione della membrana.
Fase 1: rappresenta la ripolarizzazione precoce, della durata di circa 2 ms. È determinata principalmente dall’uscita di potassio attraverso i canali K⁺ voltaggio-dipendenti.
Fase 2: corrisponde alla lunga fase di plateau, della durata di circa 100-400 ms, dovuta all’ingresso di calcio attraverso i canali Ca²⁺. Questa fase è caratteristica del potenziale d’azione cardiaco e permette il mantenimento della contrazione del miocardio.
Fase 3: rappresenta la fase di ripolarizzazione terminale ed è dovuta alla fuoriuscita di potassio attraverso i canali K⁺ voltaggio-dipendenti.
Fase 4: corrisponde al potenziale diastolico a riposo. Nel miocardio di lavoro il potenziale rimane stabile, mentre nelle strutture dotate di attività pacemaker, come il nodo senoatriale (SA) e il nodo atrioventricolare (AV), la fase 4 presenta una progressiva depolarizzazione spontanea verso valori più positivi. Nel nodo SA la membrana parte da valori negativi e si depolarizza spontaneamente grazie alla presenza dei canali al sodio responsabili della corrente funny, che si aprono a potenziali molto negativi.
Questi rappresentano i normali potenziali d’azione presenti nelle diverse cellule cardiache. L’impulso elettrico origina nel nodo SA, viene trasmesso al nodo AV e successivamente alle fibre del sistema di conduzione di His-Purkinje, raggiungendo prima i miociti atriali e poi quelli ventricolari. Questo processo si ripete a ogni ciclo cardiaco.

Meccanismi responsabili delle aritmie

Le aritmie sono alterazioni del ritmo cardiaco che possono insorgere attraverso tre principali meccanismi: aumento dell’automatismo, post-depolarizzazioni e fenomeni di rientro.

Aumentato automatismo

L’aumentato automatismo si verifica quando le cellule che normalmente possiedono una depolarizzazione diastolica spontanea, come quelle del nodo SA, del nodo AV e del sistema His-Purkinje, aumentano la loro attività.
In alcuni casi possono acquisire attività pacemaker anche cellule che normalmente non presentano automatismo spontaneo. Questo può avvenire, per esempio, nei miociti ventricolari o atriali durante condizioni patologiche come l’ischemia, in cui il malfunzionamento delle pompe ioniche determina un aumento della concentrazione extracellulare di potassio. Queste alterazioni possono generare depolarizzazioni anomale capaci di provocare aritmie.

Post-depolarizzazioni

Le post-depolarizzazioni sono alterazioni del potenziale d’azione che possono comparire durante o dopo un normale potenziale d’azione.
Le early after depolarizations (EAD) sono depolarizzazioni che interrompono il normale potenziale d’azione, mentre le delayed after depolarizations (DAD) compaiono successivamente alla conclusione del potenziale d’azione.
Se queste depolarizzazioni raggiungono il valore soglia necessario per attivare i canali voltaggio-dipendenti, possono generare nuovi potenziali d’azione e determinare l’insorgenza di un’aritmia.

Fenomeno del rientro

Il fenomeno del rientro riguarda la propagazione anomala di un impulso elettrico attraverso due o più vie di conduzione con caratteristiche elettrofisiologiche differenti.
Nel cuore normale l’impulso procede in senso anterogrado, propagandosi contemporaneamente attraverso vie diverse alla stessa velocità. Quando raggiunge la zona di destinazione, trova i canali ionici delle vie percorse già inattivati e non può tornare indietro.
Nel tessuto cardiaco danneggiato può verificarsi una situazione differente: una delle vie può presentare un blocco della conduzione, mentre l’altra continua a trasmettere l’impulso. L’impulso arriva quindi alla zona finale e può propagarsi in direzione retrograda attraverso la via precedentemente bloccata, perché trova canali chiusi ma non inattivati. Si crea così un circuito di rientro che mantiene la propagazione dell’impulso e può generare un’aritmia.

Classificazione degli antiaritmici secondo Vaughan-Williams

La classificazione di Vaughan-Williams suddivide gli antiaritmici in quattro classi principali.
La classe 1 comprende i bloccanti dei canali Na⁺ voltaggio-dipendenti ed è suddivisa nelle sottoclassi 1A, 1B e 1C.
La classe 2 comprende i farmaci bloccanti i recettori beta-adrenergici.
La classe 3 comprende i bloccanti dei canali K⁺.
La classe 4 comprende i bloccanti dei canali Ca²⁺.
Tre delle quattro classi agiscono quindi direttamente sui principali canali ionici voltaggio-dipendenti coinvolti nella generazione del potenziale d’azione cardiaco: sodio, potassio e calcio.

Antiaritmici di classe 1

Gli antiaritmici di classe 1 bloccano i canali Na⁺ voltaggio-dipendenti e riducono la velocità di depolarizzazione rapida della fase 0 del potenziale d’azione cardiaco.
La loro azione determina una riduzione dell’eccitabilità, della velocità di conduzione e della contrattilità del miocardio. Sono utilizzati soprattutto nel trattamento delle aritmie dovute a fenomeni di rientro e post-depolarizzazioni.
Successivamente alla classificazione iniziale di Vaughan-Williams, i farmaci bloccanti i canali Na⁺ sono stati ulteriormente suddivisi in tre sottoclassi: 1A, 1B e 1C.
I farmaci appartenenti alle sottoclassi 1A e 1C, oltre a bloccare i canali del sodio, possono bloccare anche i canali del potassio. Questo determina un aumento della durata del potenziale d’azione e del periodo refrattario, cioè il periodo durante il quale il tessuto non può essere nuovamente eccitato.

Meccanismo di blocco uso-dipendente

Gli antiaritmici di classe 1 agiscono attraverso un meccanismo di blocco uso-dipendente. Ciò significa che il grado di blocco aumenta all’aumentare della frequenza di attivazione del canale.
Questa caratteristica permette al farmaco di agire maggiormente sui tessuti con attività anomala elevata, come quelli coinvolti nelle aritmie, mentre influenza meno il normale ritmo cardiaco.
Affinché il farmaco non interferisca con la normale attività fisiologica, deve dissociarsi rapidamente dal canale. Considerando che un ritmo cardiaco normale è di circa 60 battiti al minuto, il farmaco deve lasciare il canale in tempi brevi, circa entro un secondo, così da permettere il normale recupero del canale prima del battito successivo.
Se invece il farmaco rimane legato al canale per tempi prolungati, può interferire anche con il normale ritmo cardiaco e provocare alterazioni della conduzione.