Patologia generale - primo parziale

Patologia generale

Definizione, sintomi e segni (clinica), meccanismi fisiopatologici.

Patologia e patologia generale

Patologia: studio delle anomalie strutturali e funzionali che si estrinsecano sulla struttura vivente.

Patologia generale: studio dei meccanismi che stanno alla base del fenomeno morboso. La patologia generale studia:

• Eziologia: le cause della malattia.
• Patogenesi: meccanismi con cui le cause agiscono.

Eziologia: le cause che determinano la rottura dell’equilibrio omeostatico della cellula possono essere di varia natura, ma si possono dividere in cause intrinseche all’organismo (genetiche, neoplasiche, endocrine…) ed estrinseche all’organismo (infettive, tossiche, da agenti fisici e chimici…).

Patogenesi: studia i meccanismi patogenetici con cui le diverse cause agiscono, possono essere tra i più disparati, dalla sintesi di una proteina alterata, al blocco di un canale ionico, all’alterazione di un meccanismo di feed-back ormonale etc.

Esempi

Eziologia/patogenesi del colera: il colera si sviluppa da un’infezione intestinale da parte del vibrione del colera, la patogenesi della malattia è rappresentata da un complesso meccanismo biochimico che collega l’infezione colerica con la sintomatologia diarroica della malattia. La subunità B della tossina colerica si lega al ganglioside di membrana GM1 e permette alla tossina di entrare. La subunità A, utilizzando il NAD come donatore, trasferisce un residuo di ADP-ribosio dal NAD su uno specifico amino acido della unità alfa stimolatoria della proteina G associata alla adenil ciclasi. La ribosilazione inattiva l'attività GTPasica e quindi prolunga il mantenimento della proteina G in fase attiva con conseguente aumento intracellulare di cAMP. Ciò inibisce l'assorbimento di Na+ e attiva l'escrezione di Cl- (con conseguente escrezione passiva di Na+ per mantenere l'elettroneutralità intracellulare) da parete delle cellule intestinali. L'acqua esce in modo passivo (seguendo il Na+) dalle cellule, si riversa nel lume intestinale e produce diarrea, che costituisce il segno caratteristico della infezione colerica.

Eziologia/patologia della falcemia: l’eziologia è genetica, è una mutazione puntiforme (una timina che sostituisce un’adenina) a livello del gene che codifica per le catene beta dell’emoglobina e produce una valina che sostituisce un acido glutammico. La patogenesi è legata al fatto che la valina mutata, in presenza di basse concentrazioni di O2, forma ponti con alcuni aa di altre catene beta producendo aumento della viscosità, irrigidimento della membrana, disidratazione per uscita di sodio e di potassio ed entrata di calcio. L’HbS è instabile ed aumenta la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che partecipano a danneggiare le membrane dell’eritrocita. La formazione di HgS è seguita dall’accorciamento della loro vita media e quindi anemia emolitica, e dall’ostruzione del flusso di sangue nei letti capillari con danno tissutale.

Livelli d’indagine

L’evoluzione della patologia generale a partire dalla patologia d’organo, con l’impronta prevalentemente morfologica, alla patologia cellulare, subcellulare e molecolare è stata condizionata dall’evoluzione delle tecniche di indagine. Sono diversi gli aspetti della patologia che possono essere indagati:

• Morfologico macro e microscopico.
• Biochimico.
• Genetico.

Nell'800, Rudolf Virchow, introdusse il concetto che alla base di ogni fenomeno patologico vi fosse un danno della più piccola unità vivente: la cellula.

Questo rimane tuttora il fondamento della patologia moderna che tende ad interpretare il danno cellulare come risultante di un'alterazione o di un superamento dei meccanismi omeostatici che permettono alla cellula di sopravvivere nell'ambiente.

Lo stato di malattia della cellula si ripercuote in modo più o meno grave, in funzione dell'entità e delle circostanze, sui tessuti, sugli organi ed in fine sull'intero organismo.

Danno cellulare

Le cellule sono esposte a molteplici insulti nocivi che vanno dalla carenza di sostanze essenziali o di ossigeno, all’esposizione ad agenti dannosi di tipo microbiologico, fisico, chimico, immunologico e metabolico. L’equilibrio elettrolitico è fondamentale.

Se lo stress che colpisce la cellula va oltre alle capacità di adattamento per intensità (danno acuto) (danno cronico) o durata si va incontro ad alterazioni che sono irreversibili. Il punto di non ritorno è influenzato da molteplici fattori, sia legati alla natura ed alla intensità dello stimolo che alla cellula o al tessuto interessato.

La risposta cellulare dipende da diversi fattori:

• Tipo di noxa patogena.
• Sua intensità e durata.
• Tipo e stato metabolico-funzionale della cellula.

Stress acuto

Stress acuto: se esposta a stress risponde con la sintesi di proteine particolari, le HSP. heat-shock proteins. La risposta si sviluppa all’arco di pochi minuti e dura circa 24 ore.

Le HSP hanno la funzione fisiologica di partecipare al corretto ripiegamento delle proteine chaperone, proteine e al loro adeguato indirizzamento cellulare.

Quando aumentano nelle varie condizioni di stress, queste proteine riconoscono le proteine danneggiate, le riparano e le reindirizzano alla giusta locazione cellulare.

Altrimenti le proteine danneggiate vengono legate alla ubiquitina (formato da 76 aa), la quale marca le proteine irreversibilmente danneggiate per la degradazioni che avviene nel proteosoma a opera di enzimi proteolitici.

Un ulteriore meccanismo cellulare per degradare le componenti non funzionali, è l’autofagia, un processo catabolico (alternativo all’utilizzo del complesso del proteasoma e dell’ubiquitinazione) che coinvolge la degradazione dei componenti stessi della cellula attraverso meccanismi lisosomiali. È un processo che sembra essere coinvolto in risposta a diversi danni cellulari.

L’autofagia è sostanzialmente il programma di riciclaggio interno del corpo: le cellule danneggiate vengono individuate e alcune parti vengono riutilizzate per generare energia o creare nuove cellule e per eliminare proteine danneggiate dall’interno della cellula. Carenze della funzione autofagica sono state individuate nei meccanismi patogenetici delle malattie neurodegenerative, cardiovascolari, dell’invecchiamento ecc.

Il processo, in funzione della sua modulazione, può avere in alcuni casi un duplice significato: protezione e aumento di sopravvivenza della cellula o sua eliminazione.

Ci sono numerosi dati sperimentali che indicano che la sintesi di HSP e l’innesco dell’autofagia aiuta la cellula a superare brevi periodi di stress, impedendo che imbocchi la via del danno irreversibile. Tuttavia se lo stimolo nocivo è troppo intenso o dura troppo a lungo, la cellula supera il punto di non ritorno e va incontro a necrosi.

Rigonfiamento idropico e torbido

Rigonfiamento idropico e torbido: costituiscono aspetti lievemente diversi sul piano di vista morfologico di un danno cellulare che può essere reversibile, ma che può essere l’anticamera della necrosi. Sono il primo riscontro del danno cellulare da ipossia osservabile con il microscopio ottico.

Le cellule hanno un aspetto dilatato, per aumento del contenuto idrico, e se osservate a fresco si rileva una granulosità diffusa nel citoplasma, probabilmente dovuta ad accumulo e condensazione di proteine. I mitocondri sono dilatati ed anche le membrane del reticolo endoplasmatico (prime lesioni riscontrabili al microscopio elettronico).

Il primo effetto dei danni prodotti dallo stress acuto si verifica inibendo l’attività delle pompe Na-K, aumentando quindi la concentrazione di Na e di H2O all’interno della cellula.

Gli organi colpiti, soprattutto rene, cuore, fegato, sono ingranditi tesi ed hanno anch'essi un aspetto opaco. Il meccanismo è dovuto ad un iniziale danno delle pompe ioniche di membrana. Le cause che producono questo quadro sono molteplici: ipossia, malnutrizione, e soprattutto le cause tossiche e tossinfettive.

Degenerazione vacuolare

Degenerazione vacuolare: variante o evoluzione sul piano morfologico del rigonfiamento idropico. La granulosità diffusa presente nel citoplasma della cellula in rigonfiamento idropico assume l'aspetto vacuolare contenenti un materiale debolmente eosinofilo. I vacuoli, limitati da una membrana, sono espressione dell'edema citoplasmatico localizzato con segregazione dell'eccesso di liquido (che contiene proteine).

I vacuoli possono fondersi successivamente con i lisosomi. Il quadro è frequente soprattutto a livello epatico ed è causato soprattutto dalle condizioni di ipossia.

Classificazione dei tessuti proposta nel 1894 da Giulio Bizzozzero. Un organo può essere costituito da:

• Cellule che si dividono e si replicano continuamente (cellule labili); epiteli di rivestimento (epidermide, endometrio, mucose).
• Cellule che non si replicano continuamente ma che sono capaci di divisione cellulare in risposta a certe richieste (cellule stabili); tessuti ghiandolari (fegato).
• Cellule che sono incapaci di divisione cellulare (cellule perenni); cellule altamente specializzate (neuroni, cellule muscolari cardiache).

Stress cronico

Stress cronico: lo stimolo lesivo, quando agisce in modo cronico e non è di intensità tale da innescare i processi che portano alla morte cellulare, induce modificazioni adattative il cui scopo è quello di facilitare la sopravvivenza cellulare. Tali alterazioni sono reversibili alla rimozione dello stimolo.

Modificazioni adattative:

• Aumento del volume e delle dimensioni cellulari (ipertrofia).
• Riduzione del volume e della specializzazione cellulare (ipotrofia / atrofia).
• Alterazioni del loro numero (ipoplasia o iperplasia).
• Alterazioni di tipo differenziativo degli elementi cellulari presenti in un tessuto (metaplasia, displasia).
• Formazione di accumuli intracellulari (ad es. steatosi).

Atrofia

Atrofia: è una risposta adattativa della cellula che riduce la massa del suo citoplasma e la sua funzionalità, limitando in questo modo il suo fabbisogno energetico. Alcune forme di atrofia vengono definite fisiologiche, ma più spesso il fenomeno assume connotati patologici:

• Ridotta richiesta funzionale.
• Mancanza di innervazione di un muscolo.
• Ridotto apporto ematico.
• Insufficiente apporto nutrizionale.
• Interruzione dei segnali trofici.
• In alcune infiammazioni croniche (ad.es. gastrite atrofica).
• Invecchiamento (non è reversibile e non è una risposta adattativa).

Una caratteristica interessante dell’atrofia, che condiziona direttamente la sopravvivenza del paziente, è la sua propensione ad essere di maggiore entità nei tessuti non essenziali, come il tessuto adiposo, rispetto a quella che si verifica nei tessuti funzionalmente più importanti, come il cervello. Istologicamente l’atrofia cellulare è caratterizzata dalla distruzione degli organuli (ad es. i mitocondri) e delle proteine strutturali, senza che avvenga morte cellulare. L'eliminazione di tali strutture avviene o per aumentata degradazione proteica o per riduzione della sintesi o per entrambi i fenomeni. In molti casi di atrofia si formano autofagosomi o autofagolisosomi (definiti globalmente come vacuoli autofagici).

Il processo di autofagocitosi è rapido ed attivo, dato che viene bloccato dagli inibitori della sintesi proteica. Viene attivata anche la via ubiquitina-proteasomi presente nel citoplasma cellulare. Dopo un certo tempo, il materiale non digerito, ricco di lipidi e chiamato lipofuscina, si compatta in strutture ad alta densità, chiamati corpi residui, che sono una caratteristica istologica presente nelle cellule atrofiche. Se il deposito è diffuso, produce una colorazione macroscopicamente evidente del tessuto, definita atrofia marrone.

Metaplasia

Metaplasia: è la sostituzione di un tipo di cellula differenziata con un altro tipo di cellula differenziata; il cambiamento non avviene a livello dei due tipi cellulari già differenziati ma a livello delle cellule progenitrici.

Rappresenta un’alterazione della normale sequenza degli eventi differenziativi controllata dai geni omeotici. È un processo di adattamento reversibile indotto in un tessuto in risposta ad un’infiammazione cronica o ad un’anomala stimolazione della crescita. È di solito un processo innocuo, che spesso offre un vantaggio selettivo, tuttavia a volte può alterare la funzionalità di un organo; inoltre si associa ad un danno tissutale cronico e quindi gli stessi stimoli che portano alla metaplasia possono essere cancerogeni.

Displasia

Displasia: è un proliferazione disordinata di cellule che si verifica prevalentemente negli epiteli ed è caratterizzata da: variazioni di grandezza e di forma delle cellule; ingrossamento, irregolarità, ipercromatismo dei nuclei; mitosi abbondanti e localizzate non solo nello strato basale ma non atipiche; non si verifica invasione della membrana basale (la cellula si è fatta strada e sta entrando nel capillare: metastasi); anarchia architetturale dell’epitelio.

La cellula displasica è meno differenziata, la sua replicazione non è ben regolata, ma non è ancora autonoma ed il fenomeno è reversibile. Vi sono molte caratteristiche citosoliche in comune con il cancro ed il limite tra le due forme può essere molto sottile. La displasia è un fenomeno precanceroso, cioè è probabilmente una tappa necessaria nell’evoluzione neoplastica.

Ipertrofia

Ipertrofia: è l’aumento reversibile della dimensione della cellula tramite l’accumulo di componenti strutturali di solito finalizzata ad un aumento della capacità funzionale. Non deve essere confusa con processi come il rigonfiamento idropico o con fenomeni di accumulo (steatosi). Nell’ipertrofia pura il contenuto di DNA/mg di proteina tissutale è diminuito.

Si verifica: in stimolazioni ormonali, aumentata richiesta funzionale. Alcune ipertrofia vengono definite fisiologiche (gravidanza), altre patologiche. Alla base del fenomeno vi è l’attivazione genica mediata dai fattori di crescita che in funzione della specifica situazione della cellula possono indurre ipertrofia o iperplasia. Molto spesso, quindi, sia i fenomeni di ipertrofia che di iperplasia contribuiscono all’ingrandimento di un organo contenente cellule stabili o labili. L’incremento della sintesi proteica sembra essere il fenomeno prevalente ed ha come base ultrastrutturale un aumento di ribosomi e poliribosomi. Il ridotto catabolismo produce una riduzione del volume e del numero dei vacuoli autofagici.

Si cominciano ad evidenziare differenze qualitative tra ipertrofie fisiologiche e patologiche, ad es., l'ipertrofia cardiaca da ipertensione causa una riduzione della contrattilità miocardica. Diversi fattori possono essere responsabili: una maggior difficoltà di ossigenazione della cellula ipertrofica; il profilo di espressione genica tende ad assumere le caratteristiche di quello del cuore fetale; un aumento progressivo dei fenomeni apoptotici con conseguente aumentata perdita di elementi contrattili.

Iperplasia

Iperplasia: è l'aumento reversibile del numero di cellule presente in un organo costituito da elementi labili o stabili. Come nel caso dell'ipertrofia, alcune iperplasie vengono definite fisiologiche, altre patologiche ed il fenomeno si verifica in situazioni di: aumentata richiesta funzionale; iperstimolazione ormonale; ma anche danno cellulare persistente. I meccanismi che determinano l'iperplasia sono quelli che controllano la proliferazione cellulare: mitogeni, fattori di crescita, dimensioni della popolazione cellulare ecc. Non bisogna quindi stupirsi che l'iperplasia costituisca un suolo fertile per l’instaurarsi di fenomeni neoplastici.

Accumuli intracellulari

Accumuli intracellulari: quantità anormale di diverse sostanze nel citoplasma, negli organuli cellulari o nel nucleo. Il materiale accumulato può originarsi nella cellula stessa o essere prodotto altrove. Il materiale può essere organico o inorganico:

• Costituenti cellulari normali (proteine, lipidi, carboidrati).
• Sostanze anomale (minerali, tossine ((endogene)), prodotti di sintesi o metabolismo alterati ((endogene))).
• Pigmenti.

L’accumulo cellulare può essere innocuo o produrre lesioni di varia gravità, può essere espressione della reazione cellulare alla lesione o essere il risultato di eccessiva biodisponibilità.

Meccanismi di formazione:

• Eccesso di produzione e assunzione, superamento dei normali meccanismi metabolici.
• Riduzione metabolizzazione per difetto metabolico acquisito o alterazione genetica (deficit enzimatico, trasporto o ripiegamento alterato di proteine anomale).
• Eccessivo accumulo in assenza di enzimi di metabolizzazione e per saturazione di meccanismi di eliminazione.

Steatosi

Steatosi: accumulo di trigliceridi in cellule parenchimali che si presentano come gocce di dimensioni variabili a seconda dello sviluppo e del tipo di processo lesivo. Gli organi più colpiti sono fegato, rene, miocardio, anche se il fegato va indubbiamente incontro a steatosi con particolare frequenza. Le steatosi sono in genere prodotte da svariate cause esogene (con diverso meccanismo patogenetico), tranne due rari casi in cui la patologia è causata da deficit enzimatici su base genetica: morbo di Wolman, deficit di una lipasi acida lisosomiale; abetalipoproteinemia, in cui vi è una carenza della sintesi di apoproteina B.

Al microscopio il grasso appare sotto forma di goccioline o singole gocce che occupano tutto il citoplasma schiacciando il nucleo contro la membrana cellulare.

Il fegato è l’organo più colpito:

• Un ruolo centrale nel metabolismo dei trigliceridi e delle lipoproteine.
• Una marcata esposizione ad agenti steatogeni di derivazione gastrointestinale.

Cause: 1. Aume