Patologia generale

Patologia generale (Prof. Paolo Magni) 29.09.2020

Patologia

Patologia: È lo studio delle anomalie strutturali e funzionali che si estrinsecano sulla struttura vivente. Termine molto generale che parla di ciò che non è fisiologico, infatti la patologia molto spesso è un’alterazione della fisiologia, in altri casi NON c’è una distinzione netta tra fisiologia e patologia.

Esempio infiammazione acuta: condizione patologica perché normalmente non c’è infiammazione acuta, ma è anche una risposta fisiologica nei confronti di un agente che noi vogliamo eliminare, se si conclude in pochi giorni. Tuttavia, se tale infiammazione diventa devastante mette a repentaglio la vita del soggetto allora si è in patologia più o meno grave.

Patologia generale

Patologia generale: È lo studio dei meccanismi che stanno alla base del fenomeno morboso. La patologia generale studia quindi l'eziologia, le cause di malattia, e la patogenesi, meccanismi con cui le cause agiscono.

È la “madre” di tutte le altre branche ed è molto importante la conoscenza della patologia generale perché permette di capire la complessità di alcune patologie.

L’eziologia, cioè le cause, aitia in greco, da cui eziologia, di una patologia determinano la rottura dell'equilibrio omeostatico della cellula possono essere di varia natura, ma si possono dividere in cause intrinseche all’organismo: genetiche, neoplastiche, endocrine, immunologiche ecc.; cause estrinseche all'organismo: infettive, tossiche, da agenti fisici o chimici ecc.

Esempio: le microplastiche nei mari non danneggiano solo i mari poiché esse possono veicolare sostanze anche molto dannose.

Molto spesso le cause di malattie sono multiple, per esempio un bambino con psoriasi ha una predisposizione genetica di una condizione infiammatoria e se questo viene in contatto con Sars-CoV-2 può risultare fatale il connubio degli eventi scaturiti dalla psoriasi con quelli della Sars-CoV-2.

I vari organi sono TUTTI collegati quindi bisogna sempre guardare l’organismo nel toto. Non bisogna curare le malattie, ma la persona che può avere varie predisposizioni.

Patogenesi

Patogenesi: studia i meccanismi patogenetici con cui le diverse cause agiscono.

Questi sono i più vari, dalla sintesi di una proteina alterata, al blocco di un canale ionico, all'alterazione di un meccanismo di feed-back ormonale ecc.

È di fondamentale importanza conoscere i meccanismi patogenetici perché conoscendo qual è la causa è possibile andare ad attuare un intervento terapeutico/farmacologico con lo scopo di risolverlo.

Esempi di eziologia e patogenesi

Colera: infezione intestinale da parte del vibrione del colera, batterio, che colonizza l’intestino.

I sintomi sono la diarrea acquosa che, se viene gestita con antibiotici e idratazione idro-salina, si può risolvere l’infezione ma in anziani/bambini o dove non è possibile la cura il colera porta a morte per disidratazione e deplezione idro-salina.

Il vibrione del colera ha una tossina, la tossina colerica, la quale presenta due subunità: la subunità A e la subunità B e quest’ultima è quella che permette il legame al ganglioside di membrana permettendo l’entrata della tossina nella cellula epiteliale intestinale.

La tossina colerica utilizza il NAD come donatore, trasferisce un residuo ADP-ribosio dal NAD su uno specifico amminoacido della unità stimolatori della proteina G associata alla adenilato ciclasi.

L’attivazione dell’adenilato ciclasi porta ad un aumento dell’cAMP, con diminuzione dell’assorbimento di Na⁺ e aumento dell’secrezione di Cl^-, con conseguente escrezione passiva di Na⁺ nel lume intestinale. Quindi, Cl^- e Na⁺ vanno nel lume intestinale e questo richiama anche acqua, quindi il soggetto presenterà una diarrea acquosa con perdita anche di elettroliti.

Enterocita normale vs enterocita con tossina colerica. Quando la tossina colerica, grazie alla subunità B, entra nell’enterocita la subunità A legata al NAD blocca la GTP-asi. Quindi, viene bloccato il circuito di degradazione di GTP a GDP e quindi la GTP-asi rimane attivata costantemente, quindi aumenta il cAMP e per questo aumenta la secrezione di cloro e sodio e quindi di acqua.

Patologia esogena perché se c’è il vibrione del colera si avrà un aumento di cAMP con le conseguenze che ne derivano. Quindi, se si elimina con una terapia antibiotica il batterio si risolve il problema, ma bisogna anche supportare il soggetto con acqua e sali.

Falcemia: malattia monogenica, cioè è una mutazione puntiforme dove si ha che una timina sostituisce un’adenina a livello del gene che codifica per le catene dell’emoglobina che produce la sostituzione di un amminoacido: un acido glutammico in posizione 6 viene sostituito con una valina.

La malattia monogenica presenta la mutazione a livello dell’esone provocando una patologia, solo se la sostituzione amminoacidica impatta sulla funzione della proteina. Quindi, per avere una proteina mutata con impatto patologico si deve avere una mutazione che modifica il codone, che codifica per un amminoacido diverso dall’originale il quale deve essere radicalmente importante per cambiare la struttura e la funzione della proteina.

È sufficiente l’inserimento della timina al posto dell’adenina per generare una catena che porta alla formazione di un’emoglobina mutata, detta HbS perché al posto del glutammato, in posizione 6, si avrà una valina.

Al microscopio luce si nota che il globulo rosso risulta “a falce” quindi anche dal punto di vista morfologico un globulo rosso modificato porta problemi perché tale emoglobina porta meno O₂, forma ponti con alcuni amminoacidi di altre catene causando una rigidità di membrana porta a disidratazione dell’eritrocita per uscita di sodio e potassio ed entrata di calcio.

HbS è quindi instabile ed aumenta la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che partecipano a danneggiare le membrane eritrocitarie.

In conclusione, la vita media degli eritrociti risulta accorciata e la milza e gli altri organi deputati alla loro eliminazione li elimineranno prima, quindi si avranno meno eritrociti circolanti con conseguente anemia con minore trasporto di O₂. Inoltre, si avrà anche ostruzione del flusso di sangue nei letti capillari con danno tissutale, necrosi, perché il globulo rosso modificato perde la sua flessibilità.

La deformabilità eritrocitaria è una peculiarità importantissima quindi i globuli rossi a falce, perdendo questa deformabilità, non riescono a passare nei capillari provocando anche ostruzione.

NO, modulatore, è un gas prodotto on-demand che dà una modulazione del tono vascolare e per questo è indicatore della salute dell’endotelio, proprio perché è l’endotelio a produrlo.

I modulatori lipidici invece sono prodotti su richiesta perché non possono essere accumulati in un ambiente acquoso come quello che è la cellula.

Il concetto di NON immagazzinamento ma di produzione su richiesta ha un valore fisiologico.

Esistono diversi meccanismi omeostatici che convergono a causare la patologia. Più si conoscono tali meccanismi più si riesce a centrare il bersaglio per prevenire la malattia, diagnosticarla se c’è e curarla.

Esistono poi patologie più comuni e meno comuni:

• Patologie rare o meno comuni: esistono, quindi è necessario conoscere anche queste patologie perché se non si conoscono non saranno mai nemmeno ipotizzate e quindi non saranno mai diagnosticate.
• Patologie comuni: in questo caso a livello preventivo e terapeutico si hanno anche problemi di costi.

Livelli d’indagine: come si studia la fisiopatologia?

L'evoluzione della patologia generale a partire dalla patologia d'organo, con impronta prevalentemente morfologica, alla patologia cellulare, subcellulare e molecolare è stata condizionata dalla evoluzione delle tecniche d'indagine.

Con l’introduzione del microscopico molte intuizioni teoriche che erano state solo ipotizzate sono state sostanziate dall’indagine morfologica/micromorfologica. Al giorno d’oggi, per le tecniche usate, si è arrivati a un livello d’indagine molecolare.

Infatti, al giorno d’oggi sono interessanti le indagini di biopsia liquida, cioè si preleva il sangue circolante e si osserva quali cellule circolanti ci sono oltre agli eritrociti. Per esempio, le cellule staminali vascolari e quindi andare a studiare in diversi pazienti come variano anche in quantità in funzione, per esempio, di patologie cardiovascolari.

Diversi sono gli aspetti del fenomeno morboso che possono venire indagati:

• Morfologico-macro e microscopico, microscopia ottica, microscopia elettronica, ecc.
• Biochimico.
• Genetico: clonaggio, ingegneria genetica ecc.

Esempio analisi proteomica: si può prendere un campione di sangue/urine e osservare tutte le proteine presenti e confrontare questi risultati con un campione di un soggetto con uno stato patologico osservando quindi le differenze. Si va quindi a descrivere la firma molecolare, cioè quei metaboliti che descrivono la differenza. Questo è fondamentale perché si può pensare che chi ha una certa firma molecolare può essere a rischio di infarto e quindi sapendo quella firma si può andare a intervenire precocemente.

Quando nasciamo noi abbiamo dei polimorfismi genetici, cioè un cambiamento di una singola base NON nella sequenza codificante, quindi per esempio nella regione regolatrice. Quindi, fin dalla nascita noi abbiamo piccole differenze e queste giustifica il fatto che in funzione degli stili di vita siamo predisposti a sviluppare più o meno una certa patologia.

Lo score genomico, cioè l’insieme dei polimorfismi, descrive il rischio di malattia cioè quanto pesa un certo polimorfismo a dare una certa malattia e sopra una certa soglia si rientra così nel rischio, per esempio, di infarto.

Il profilo genetico ha un grosso impatto fin dalla nascita.

Le tecnologie moderne hanno il grande vantaggio di dare moltissimi dati infatti, con costi accettabili, è possibile andare a studiare diversi polimorfismi presenti nel singolo soggetto con un unico esame. Questo esame permette di dirci quale potrebbe essere la traiettoria di malattia o di salute del soggetto in rapporto ad alcuni polimorfismi.

Il polimorfismo NON è causa di malattia, ma è predisposizione di una malattia.

Questo può avere anche un impatto sociale perché quando si dice alla persona che è predisposta ad una certa malattia questo può agire con atteggiamenti differenti, infatti può fregarsene oppure avere un atteggiamento positivo.

Inoltre, con queste nuove tecnologie nasce il problema di come gestire la enorme massa di dati che si hanno quindi bisogna basarsi su macchinari di intelligenza artificiale e machine learning che danno un’integrazione di tutte le informazioni. Queste macchine ogni volta che si mettono dentro dei dati affina sempre più la risposta e quindi dice sempre più con maggior precisione il rischio.

La medicina di precisione si accompagna all’approccio di machine learning.

Il futuro è quello di avere sempre più una precisione individualizzata e in funzione di questa agire con assoluta precisione sul singolo individuo per dare una risoluzione migliore. Quindi, da un lato è sempre importante avere l’occhio sull’innovazione, ma dall’altro sull’applicazione sull’uomo che deve essere sempre testata anche dal punto di vista etico.

Stato di malattia

Nell'800, Rudolf Virchow, introdusse il concetto che alla base di ogni fenomeno patologico vi fosse un danno della più piccola unità vivente: la CELLULA.

Questo rimane tuttora il fondamento della patologia moderna che tende ad interpretare il danno cellulare come risultante di un'alterazione o di un superamento dei meccanismi omeostatici che permettono alla cellula di sopravvivere nell'ambiente.

Esempio: epatocita compone il fegato, quindi molti epatociti che soffrano si riverberano su una sofferenza epatica e poi sull’intero organismo.

Danno cellulare

Le cellule sono esposte a molteplici insulti nocivi che vanno dalla carenza di sostanze nutritizie essenziali o di ossigeno, all’esposizione ad agenti dannosi di tipo microbiologico, fisico, chimico, immunologico e metabolico.

Esempi: nell’anziano si ha un deficit di apporto di proteine e in particolare di amminoacidi essenziali, quindi ci possono essere carenze che noi non vediamo, ma che impattano sulla salute dell’organismo.

La cellula ha diverse attività:

• Un’attività di sintesi proteica: che costa moltissima energia alla cellula stessa.
• Un’attività di respirazione cellulare.
• Un’attività di integrità delle membrane cellulari: le membrane non sono solo un involucro passivo, ma sono strutture che contengono proteine intrinseche quindi essa deve essere flessibile. Quindi, anche le membrane sono strutture molto delicate e importanti.
• Un’attività di integrità del genoma: la sua integrità è importantissima, infatti esistono dei “guardiani del genoma”.

Non tutte le cellule possono subire lo stesso danno, ma comunque i danni che può subire una cellula sono più o meno sempre quelli come il danno da radicali liberi. Infatti, si ha una fisiologica quantità di radicali liberi prodotti e per questo abbiamo anche una serie di meccanismi di contrasto per poter generare un equilibrio. Tuttavia, se si hanno situazioni dannose come l’infiammazione, le radiazioni, piuttosto che agenti chimici che possono aumentare la produzione dei ROS creando un disequilibrio.

Di fondamentale importanza è l’equilibrio degli ioni che nell’uomo, in vivo, non è possibile misurare. Tuttavia, l’equilibrio intracellulare-extracellulare è fondamentale soprattutto per gli ioni Na⁺, K⁺, Cl^- e Ca²⁺ ed è la membrana a gestire questi gradienti quindi è di fondamentale importanza che questa rimanga integra.

Il Ca²⁺ è un mediatore importantissimo, infatti è presente sia all’esterno della cellula, ma anche all’interno nel reticolo endoplasmico e nel mitocondrio. Quindi, la liberazione di calcio dai depositi presenti all’interno del nostro organismo, piuttosto che introduzione di Ca²⁺ dall’esterno con aumento di calcio intracellulare è un importante agente lesivo.

Infatti, se aumenta il Ca²⁺:

• Diminuisce l’ATP.
• Diminuiscono i fosfolipidi.
• Si ha un’alterazione delle proteine di membrana e nel citoscheletro.
• Per attività sulle endonucleasi può portare a danni della cromatina nucleare.

Modulare le concentrazioni di Ca²⁺ è FONDAMENTALE.

Eventi stressanti e risposta cellulare - 01.10.2020

Esistono eventi stressanti che molto spesso convergono nella riduzione dell’apporto di ossigeno, un aumento di ROS, oppure la presenza di agenti infettivi/batteri che possono portare a molecole dannose come le tossine, es: tossina colerica. Se tale stress va oltre alle capacità di adattamento della cellula per intensità, danno acuto, o per durata, danno cronico, si va incontro a alterazioni IRREVERSIBILI. Il punto di non ritorno è influenzato da molteplici fattori legati alla natura e all’intensità dello stimolo, piuttosto che dal tipo di cellula o tessuto interessato.

Si può avere un danno/evento stressante che può danneggiare la cellula in modo reversibile, quindi quando il bilancio tra ciò che danneggia e ciò che è la capacità di difesa si sbilancia a favore delle difese il danno viene risolto.

Esempio infiammazione acuta: si ha un primo momento in cui si ha febbre, edema e arrossamento e una successiva diminuzione dell’evento stressante con incremento delle capacità di difesa fino alla risoluzione.

È importante capire se c’è un evento stressante e se questo è un danno acuto o cronico, ma capire anche se tale evento che ha colpito la cellula ha superato o meno il punto di non ritorno, perché se questo è superato si ha un danno permanente.

La risposta cellulare è molto complessa e dipende da diversi fattori poiché ogni cellula ha le sue caratteristiche proliferative, es: epiteli/mucose, e non proliferative, es: neuroni. Quindi, la risposta dipende da:

• Tipo di noxa patogena.
• Intensità e durata.
• Tipo e stato metabolico-funzionale: se una cellula ha bisogno di poca energia sarà poco sensibile al calo di apporto energetico.

Esempio cuore: i miocardiociti devono funzionare sempre, quindi non ha mai uno stato di riposo metabolico. Il cuore è un organo importante, ma delicato perché ha bisogno di un apporto di energia e ossigeno basali elevati e quindi un calo può dare ipossia/ischemia, proprio perché NON ha la capacità di adattarsi.

Quando si ha una lesione dell’epitelio o della mucosa non è così grave come averlo a livello dei neuroni perché una volta che è stata individuata ed eliminata la causa patogena, l’epitelio per la sua capacità proliferativa si aggiusta, generando nuove cellule. Invece, la cellula danneggiata di cuore e cervello muore e NON può essere sostituita da altre cellule con le stesse caratteristiche quindi rimane una lesione cicatriziale.

Stress acuto

La cellula esposta a stress risponde inizialmente con l'aumento della