Patologia generale

Patologia generale

Studio delle cause che causano la comparsa della malattia (eziologia) e dei meccanismi con cui gli agenti causali modificano lo stato di salute.

Eziologia

Eziologia: il perché, individuazione delle cause o fattori o agenti patogeni, tutto ciò in grado di avviare o determinare un processo che porta danno, responsabile della patologia, alterazioni dello stato di salute. Le cause possono essere sufficienti, da sole determinano la malattia, concause, concomitanti, specifiche, agente biologico da solo determina una patologia, o aspecifiche. Le cause possono essere predisponenti che determinano una maggiore o minore recettività alla malattia che può essere genetica o acquisita individualmente. Le cause predisponenti scatenanti ovvero cause che agiscono favorendo la comparsa della patologia e una maggior gravità.

• Cause endogene: alterazioni genetiche come mutazioni genomiche, puntiformi, inversioni, delezioni, aberrazioni cromosomiche che possono causare malattie genetiche ereditarie o congenite, alterazione del numero di cromosomi.
• Cause esogene: fisiche, traumi, radiazioni, chimiche, veleni, biologiche, parassiti, virus, batteri, nutrizionali, ipossia, carenza di ossigeno oppure carenza o eccessi nutrizionali, immunologiche, allergie, autoimmuni, risposte alterate del sistema immunitario.

Per tali ragioni la Patologia generale è stata definita la scienza che studia il perché, eziologia, ed il come, patogenesi, viene alterato lo stato di salute che rappresenta la condizione di normalità dell’organismo.

Di fronte alle cause l’organismo può essere refrattario ovvero non ne subisce alcuna conseguenza, incapacità di contrarre una malattia, oppure recettivo. Può essere resistente e reattivo se mette in atto meccanismi di difesa in grado di neutralizzare ed eliminare la causa. Può essere predisposto se più sensibile e più propenso a subirne l’azione e le conseguenze.

Patogenesi

Patogenesi: il come, studia ed individua i meccanismi attraverso i quali agiscono le cause nell’alterare lo stato di salute o di un processo patologico. Il meccanismo d’azione può essere a livello biochimico, tissutale, cellulare, subcellulare, d’organo.

Fornisce le conoscenze scientifiche per poter comprendere come si altera lo stato di salute quindi uno o più fenomeni patologici che determinano la malattia a livello di molecole, cellule, tessuto ed organo.

Omeostasi

Omeostasi: stato di equilibrio dinamico regolato da sistemi di controllo intra- ed extracellulare che permette il mantenimento dell’integrità strutturale, biochimica e funzionale a livello di cellula, tessuto e organismo.

Sullo stato di salute agisce una causa o un fattore patogeno, alterazione dell’omeostasi, ci possono essere diverse evoluzioni in base alla causa, alla persistenza della causa oppure alla capacità di difendersi:

• Ritorno alla condizione normale: restitutio ad integrum, quindi guarigione.
• Alterazione permanente dell’omeostasi: ci può essere adattamento senza subire danno, se la causa ha un’intensità maggiore si instaura un’alterazione permanente con un fenomeno patologico quindi un processo patologico quindi una malattia che può sfociare in guarigione oppure morte.

Sotto il termine di adattamento, si intende la capacità che hanno le cellule di modulare alcune loro funzioni in occasione di eventi stressanti, cioè capaci di turbare la condizione di equilibrio, di vario tipo in modo da raggiungere una condizione di equilibrio diversa da quella originaria.

Processo patologico

• Cause: in grado di innescare il processo, eziologia.
• Patogenesi: meccanismi in grado di alterare lo stato di salute.
• Alterazioni morfologiche: manifestazioni caratteristiche a livello di cellule, tessuto e organi.
• Sintomi: manifestazione del processo patologico di segni clinici.

Manifestazioni patologiche

Le manifestazioni patologiche, dette anche morbose, morbus = malattia, intese come deviazioni dello stato di salute, non sono tutte della stessa intensità per cui la terminologia varia a seconda della gravità.

• Il fenomeno morboso rappresenta la deviazione più semplice della norma di un carattere morfologico, biochimico o funzionale di un organo, la quale può essere presente anche senza provocare sintomatologia di rilievo. Come esempi si ricordano:
  • Abrasione, cioè la perdita degli strati più superficiali dell’epidermide provocata da un lievissimo trauma che non abbia determinato rottura dei vasi presenti nel derma.
  • Ipertrofia rigenerativa dell’epitelio che subentra all’abrasione per sostituire le cellule distrutte.
  • Arrossamento della cute prodotto dalla dilatazione dei vasi superficiali indotta dall’innalzamento della temperatura ambientale.
  • Il pallore, prodotto dalla vasocostrizione indotta dall’abbassamento della temperatura ambientale.
• Il processo morboso risulta dall’associazione di più fenomeni morbosi ed è, pertanto, indice di una maggiore gravità. Si ricordano come esempi infiammazione, alla cui realizzazione concorrono collettivamente singoli fenomeni morbosi come la vasodilatazione, l’iperemia, la diapedesi leucocitaria, la leucocitosi e la febbre che risulta caratterizzata da fenomeni morbosi coordinati come l’ipertermia, la tachicardia, l’oliguria etc.
• Lo stato morboso rappresenta una manifestazione patologica stazionaria, ben definita, spesso del tutto priva di influenza sull’intero organismo, nel quale possono subentrare fenomeni di adattamento, ma capace di rendere questo più suscettibile alla comparsa di altre manifestazioni patologiche. Come esempi si ricordano la mancanza di un rene, la miopia, la presbiopia, la presenza di cicatrici, la mancanza di un arto.
• La malattia è all’apice della piramide delle manifestazioni patologiche. Essa è una condizione dinamica, evolutiva che si manifesta con l’alterazione anatomica e/o funzionale di uno o più organi che turba la condizione omeostatica originaria ed induce uno stato di reattività dell’intero organismo. La malattia evolve verso uno dei tre seguenti eventi:
  • Guarigione, consistente nell’eliminazione della causa che ha indotto la malattia e nella reintegrazione dello stato di normalità.
  • Cronicizzazione che si verifica quando la causa non è eliminata, o lo è solo parzialmente, comportando l’instaurarsi di una condizione di equilibrio diversa tra capacità reattiva dell’individuo ed aggressività della noxa patogena, causa, che rende la malattia persistente.
  • Morte che si verifica quando la reazione dell’organismo diventa insufficiente a controbattere tutti gli effetti dannosi provocati dall’agente eziologico.

La malattia provoca quasi sempre la comparsa di fenomeni soggettivi, avvertiti dal paziente, ed obiettivi, individuabili dalla visita medica e/o dalle indagini di laboratorio, che vanno sotto il nome di sintomi: il riscontro e analisi critica di questi consente al medico di fare la diagnosi, cioè di riconoscere il tipo di malattia, di formulare sulla base dell’esperienza la prognosi, cioè di predirne la durata e gli esiti e di prescrivere idonea terapia.

Malattia

Malattia: è definita come una lesione delle strutture organiche e soprattutto la reazione dell’organismo nel suo complesso a questa lesione. La malattia esprime la lotta dell’organismo per conservare l’equilibrio dinamico del suo ambiente interno e delle sue relazioni con quello esterno.

Classificazione su base: topografica, anatomica, funzionale, patogenetica, eziologica ed epidemiologica. Le cause possono provocare un danno patologico che si estrinsecano con una malattia, l’organismo reattivo e resistente risponde attraverso risposte difensive:

• Infiammazione e riparazione.
• Immunità.

Adattamento

Adattamento: risposta di difesa efficace e duratura senza subire danno nonostante lo stimolo persistente grazie a un raggiungimento di un nuovo livello omeostatico che permette di mantenere l’integrità strutturale e funzionale.

Cellulare: capacità di cellule di mettere in atto risposte per evitare fenomeni di danno a proteine, membrane, DNA, aumento di richiesta funzionale, alterazione della regolazione del volume cellulare, ridotta richiesta di funzione o alterata nutrizione, perturbazioni ambientali ostili.

La singola cellula risponde a diversi stimoli di stress come fattori ambientali, calore, inquinanti, stati patologici, febbre, infezioni, ischemia, o fattori cellulari normali, respirazione cellulare, ciclo cellulare, richiesta di maggiore funzione, o agenti che provocherebbero un danno, tramite la sintesi di particolari proteine: proteine da stress, HSP, o metallotioneine. Oppure risposte della cellula allo stress ossidativo, al danno del DNA, morte apoptotica, oppure attivazione funzionale, per esempio, quando un linfocita B incontra il suo antigene specifico diventando plasmacellula.

Ubiquitina: degradazione selettiva di proteine a breve vita, di proteine denaturate o alterate da processi mutazionali. Ha un ruolo nel ciclo cellulare e nella riparazione del DNA.

Attivazione cellulare adattativa: in risposte ad una maggiore richiesta di funzionalità acquisisce la capacità di svolgere una o più funzioni nuove oppure le solite funzioni ma ad un livello maggiore. Stimolo, citochine, fattori di crescita, ormoni, interazioni cellulari, segnale recettoriale, regolazione espressione genica, aumento attività. Fondamentale in attivazione delle cellule infiammatorie ed endoteliali, attivazione dei macrofagi, cellule dendritiche e cellule NK, granulociti durante la risposta immunitaria.

Organismo con attivazione del sistema dello stress, fattori stressanti. Risposta aspecifica dell’organismo a qualsiasi stimolo interno ed esterno di intensità tale da minacciare la sopravvivenza e l’integrità fisica dell’organismo e di evocare meccanismi di adattamento atti a ristabilire l’omeostasi.

Stress buono e stress cattivo

Stress buono o eustress, risposta a stimoli stressanti di tipo fisico e acuto con risposte finalizzate a produrre catecolamina, rapide e una risposta “fight and flight”. Aumento glicemia, aumento metabolismo, aumento forza cardiaca, aumento pressione sistolica e vasocostrizione cutanea, vasodilatazione muscolare, dilatazione bronchiale. Attivazione del simpatico.

Stress cattivo o distress, risposta a stimoli fisici e psichici, serie di risposte neuroendocrine con produzione di eccesso di glicocorticoidi con alterazioni comportamentali, endocrine e della risposta immunitaria.

Stress osmotico: aumento della concentrazione extracellulare di soluti, aumento della pressione osmotica. Avviene nelle cellule della midollare del rene durante il processo di concentrazione dell’urine oppure nelle cellule della cartilagine durante le variazioni dei carichi pressori. Le cellule rispondono e si adattano accumulando osmoliti organici compatibili, glicerolo, aminoacidi, derivati di aminoacidi, metilamine, zuccheri, con un aumento della sintesi di trasportatori, sintesi di enzimi, riduzione della degradazione.

Danno cellulare

Le cause del danno cellulare possono essere endogene: quindi presenti nell’organismo o mutazioni genetiche, oppure esogene: presenti nell’ambiente esterno, ad esempio traumi, sostanze tossiche, microorganismi ecc. Le cause possono essere sommate quindi date sia da cause endogene che cause esogene.

Le cause del danno cellulare possono essere causate da:

• Agenti fisici: traumi meccanici, variazioni di temperatura, più o meno, o pressione atmosferica ecc.
• Agenti chimici e farmaci: inquinanti ambientali e sostanze tossiche.
• Agenti infettivi biologici: virus, batteri, funghi, parassiti ecc.
• Reazioni immunologiche possono indurre danno cellulare, sia quando reagisce in eccesso, sia quando non agisce: ipersensibilità, malattie autoimmuni.
• Squilibri nutrizionali: carenze vitaminiche, malnutrizione, denutrizione ecc.
• Carenza o mancanza di ossigeno: ipossia, ischemia.
• Alterazioni genetiche: alterazioni cromosomiche o mutazioni di singoli geni.

La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e gravità. Le conseguenze del danno cellulare dipendono anche dalla cellula danneggiata. Le cellule sono principalmente di tre tipi: labili, stabili o perenni.

Cellule stabili o quiescenti: mostrano una bassa attività replicativa, epatociti, e le cellule mesenchimali che permangono in G0 ma possono essere indotte a replicarsi in risposta a determinati stimoli e passare in G1.

Cellule perenni: ad esempio neuroni e cellule muscolari cardiache, con la caratteristica che sono permanenti e non si dividono, comporta la morte cellulare se danno irreversibile.

Cellule labili: attivamente proliferanti per tutta la vita, per rinnovare i tessuti e sostituire le cellule che muoiono per deterioramento o in seguito a danni, cellule delle mucose.

I meccanismi omeostatici consentono alle cellule di superare stress di vario tipo, non solo in condizioni fisiologiche ma anche per limitare il danno in condizioni patologiche.

Ciclo cellulare

Ogni cellula va incontro a un ciclo cellulare.

Il ciclo cellulare ha come scopo fondamentale la duplicazione del DNA contenuto nei cromosomi e la distribuzione precisa delle due coppie in due cellule figlie identiche. All’interno di questo ciclo vitale, la divisione cellulare rappresenta soltanto un breve momento della vita di una cellula.

Nell’intervallo tra due divisioni cellulari, ovvero per la maggior parte del suo ciclo vitale, la cellula eucariotica si trova in una condizione nota come interfase. Il ciclo cellulare si divide principalmente in due fasi: la mitosi e l’interfase. L’interfase può essere ulteriormente suddivisa in tre fasi: G1, S, e G2. Nella fase M avviene la divisione del nucleo, chiamata mitosi e la separazione delle due cellule figlie, chiamata citochinesi. Nella fase G1 e G2 la cellula continua a crescere ed effettua un monitoraggio dell’ambiente interno ed esterno per accertarsi che le condizioni siano adatte prima di impegnarci nel compito della fase S e della mitosi. Le fasi G sono necessarie per la crescita cellulare e la duplicazione degli organelli citoplasmatici. Nella fase S la cellula replica il suo DNA nucleare.

Sistemi intracellulari vulnerabili

Al danno cellulare sono particolarmente vulnerabili quattro sistemi intracellulari:

• Il mantenimento dell’integrità delle membrane cellulari, da cui dipende l’omeostasi ionica delle cellule e dei loro organuli.
• La respirazione aerobica.
• La sintesi proteica.
• La conservazione dell’integrità dell’apparato genetico della cellula.

Le componenti biochimiche e strutturali della cellula sono strettamente correlate. Il danno in una sede porta ad un ampio spettro di effetti secondari che vedremo in seguito. Le modificazioni morfologiche del danno cellulare diventano evidenti dopo che sono stati danneggiati alcuni sistemi biochimici critici: danno del ROS, danno di ATP, danno DNA, ingresso di calcio, danno mitocondriale, danno membrana. Attivazione delle molteplici permeabilità, attivazione lipidico, citoplasmatica proteine, proteine, effetti enzimi proteico e membrana mitocondriale proapoptotiche, proapoptotiche del DNA lisosomiale.

Meccanismi biochimici generali

Meccanismi biochimici generali comuni nell’induzione del danno cellulare e della necrosi, indipendentemente dall’agente scatenante:

• Deplezione di ATP: la diminuita sintesi di ATP sono conseguenze comuni del danno ipossico ed ischemico.
• Accumulo di radicali liberi dell’ossigeno, stress ossidativo: sono prodotti collaterali della respirazione mitocondriale, possono danneggiare i lipidi, le proteine e gli acidi nucleici.
• Aumento del calcio intracellulare e perdita dell’omeostasi del calcio: in seguito all’ischemia o particolari tossine c’è l’attivazione di enzimi come le proteasi, le fosfolipasi, le ATPasi e le endonucleasi.
• I difetti della permeabilità cellulare, danno di membrana: sono il risultato di una serie di eventi con deplezione di ATP, attivazione delle fosfolipasi modulate dal calcio, danno alle membrane citoplasmatiche e ai mitocondri.
• Il danno mitocondriale se irreversibile porta la cellula a morte.

Formazione dei radicali liberi ROS

Le cellule producono energia riducendo l’ossigeno molecolare in acqua durante la fosforilazione ossidativa che avviene nei mitocondri. Vengono così generate piccole quantità di specie reattive dell’ossigeno, i radicali liberi, che possono danneggiare i lipidi, le proteine e gli acidi nucleici. Le cellule sono dotate di efficaci sistemi di difesa per prevenire il danno causato da questi prodotti, hanno processi omeostatici per eliminarli. Uno squilibrio tra i sistemi di produzione ed eliminazione dei radicali liberi produce uno stress ossidativo, situazione che è stata associata al danno cellulare in molte condizioni patologiche.

I radicali liberi, specie chimiche molto reattive a causa della presenza di un singolo elettrone disaccoppiato in un orbitale esterno, si possono formare a seguito di numerosi processi biologici:

• Assorbimento di E radiante, radiazioni ionizzanti, raggi ultravioletti, da parte dell’acqua con formazione di radicale ossidrile e idrogeno.
• Metabolismo di sostanze chimiche esogene.
• Reazioni di ossidoriduzione durante i processi metabolici: nella fosforilazione ossidativa.
• Reazione di Fenton in cui il ferro passando dallo stato ferroso a ferrico catalizza la formazione di radicali liberi.
• Reazioni infiammatorie.

L’aggiunta di elettroni all’ossigeno molecolare produce una serie di molecole reattive capaci di danneggiare i tessuti e di produrre necrosi. I principali sono:

• H+ + O2, anione superossido.
• H2O2, perossido di idrogeno.
• OH + OH, radicale ossidrile.

Gli effetti dannosi dei perossidi sulle cellule:

• Perossidazione dei lipidi insaturi di membrana con danno alle membrane cellulari e gli organuli.
• Danno alle proteine, ossidazione delle catene laterali amminoacidiche.
• Danno del DNA, mutazioni.