Patologia e fisiopatologia generale – Tumori

1.0 I tumori

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I tumori o neoplasie rappresentano l’insieme di una popolazione cellulare somatica avente spesso un’origine monoclonale, vale a dire costituita dalla progenie di una singola cellula somatica, che ha subito una serie di peculiari trasformazioni e modificazioni¹ genetiche alle quali si dà il nome di trasformazione neoplastica; questa è caratterizzata dall’acquisizione della capacità di proliferazione autonoma e illimitata conseguente alla perdita della dipendenza cellulare dai meccanismi che controllano la moltiplicazione e la differenziazione.

Si differenzia da una crescita² fisiologica in quanto l’iperplasia e l’ipertrofia cessano allorquando cessa lo stimolo che le determina. L’accrescimento neoplastico è, spesso, irreversibile.

Secondo il Bizzozzero le cellule dell’organismo sono divise in:

• Labili: vita limitata la cui sostituzione è assicurata dalla proliferazione degli elementi precursori. Sono replicatori continui. Sono cellule dell’epidermide, dell’epitelio endodermico, dell’epitelio di transizione, dell’endometrio, le cellule germinali delle gonadi, i tessuti emopoietici.
• Stabili: vita molto lunga ma che possono, in casi opportuni, replicare al fine di conservare il funzionamento del tessuto/organo cui appartengono. Sono replicatori discontinui. Sono cellule epatiche, renali, ghiandolari esocrine e endocrine, del cristallino e del connettivo.
• Perenni: non si riproducono mai e sono sostituite da cellule non dello stesso tipo. Sono non replicatori. Cellule nervose retiniche, neuroni e muscolari striate.

Tutte queste popolazioni cellulari, in genere, possono subire trasformazione neoplastica. Questa può essere benigna (mantengono il loro fenotipo e la loro funzione, non recidivanti) o maligna (fenotipo alterato e funzione persa, recidivanti).

In caso di trasformazione neoplastica maligna si può parlare di metaplasia, nel caso in cui le cellule assumono peculiarità nuove rispetto alle cellule d’origine (come l’espressione di antigeni embrionali), di displasia (variazione delle dimensioni, aspetto e organizzazione delle cellule differenziate di un tessuto) e di anaplasia (nel caso di una mancata o inefficace differenziazione – in questo caso, maggiore è il livello di anaplasia, più la prognosi è sfavorevole).

La metaplasia, displasia e l’anaplasia danno una serie di disturbi più o meno gravi che coinvolgono le funzioni fisiologiche dei tessuti – gli organi possono perdere del tutto la capacità di funzionare -; ciò comporta la cachessia. Importante indice prognostico per i tumori sono le lesioni precancerose, legate al livello di meta/dis/ana-plasia (epitelio pavimentoso pluristratificato che va incontro a cheratinizzazione: ipercheratosi).

¹ Serie di meccanismi che determinano l’attivazione continua del MPF (Mitosi Promoting Factor).

² In tutte le forme di replicazione non neoplastica, questa cessa al cessare dello stimolo riproduttivo o con la ricostruzione completa del tessuto danneggiato; la capacità moltiplicativa, inoltre, è seguita dalla possibilità di differenziare, assente nelle neoplasie.

1.1 Classificazione

Secondo la classificazione istogenetica, i tumori possono essere epiteliali e connettivali, a loro volta divisi in benigni e maligni. I tumori epiteliali di rivestimento benigni sono detti papillomi/polipi, quelli maligni sono detti epiteliomi/carcinomi. Quelli epiteliali ghiandolari sono rispettivamente adenomi e adenocarcinomi.

I tumori del connettivo benigni presentano il suffisso –oma (fibroso – fibroma, muscolare liscio – leiomioma, muscolare striato – rabdomioma, mucoso - mixoma), mentre quelli maligni hanno il suffisso –sarcoma (fibrosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, mixosarcoma).

I tumori del tessuto emopoietico sono, in generale, le leucemie; quelli del sistema reticolo-endoteliale sono i reticolosarcomi – sono sempre maligni.

I tumori di origine nervosa benigni sono –oma, mentre quelli maligni sono –blastoma (meningioma – meningioblastoma) ove glia, meningi ed ependima sono gli unici tessuti capaci di attiva proliferazione.

I tumori di origine embrionale in genere sono i teratomi.

I tumori del sistema melanoforo, infine, sono nevi quelli benigni e melanomi quelli maligni.

1.2 Valutazione del tumore

La valutazione del tumore si avvale della gradazione e della stadiazione.

La gradazione comporta la valutazione del grado di differenziazione del tumore dallo stadio I (ben differenziato) allo stadio IV (molto poco differenziato o indifferenziato); X = no requisito minimo per giudizio.

La stadiazione si effettua col sistema TNM: valuta lo sviluppo del tumore considerando:

• T = estensione tumore primitivo;
• N = stato dei linfonodi regionali e/o juxtaregionali;
• M = metastasi.

Ad ogni lettera si aggiungono numeri da 1 a 4 in base al coinvolgimento progressivo, valido per T ed N; per M si usa solo l’1 (presenza di metastasi a distanza).

• T0 = metastasi senza tumore primitivo; Tis = solo carcinoma in situ; TX = no requisiti minimi per giudizio.
• N0 = no linfonodi regionali; N1-3 = regionali, N4 = juxtaregionali; NX = no requisiti minimi per giudizio;
• M0 = no metastasi; MX = no requisiti minimi per giudizio; M1 = sì metastasi: PULmonary, OSSeous, BRAin, SKIn, HEPatic, LYNphonodes.

L = invasione linfatica (0, 1, 2, X); V = invasione venosa (0, 1, 2, X); R = residuo tumorale (0, 1, 2, X).

1.3 Aspetti morfologici delle cellule tumorali

L’esame microscopico valuta la localizzazione, i limiti, la massa, la forma, il colore, la consistenza e la presenza di costituenti abnormi in un tumore. L’esame microscopico valuta la morfologia delle singole cellule e la loro organizzazione nei tessuti, alterazione di forma e volume cellulare, disorganizzazione architettonica dei tessuti mediante microscopio ottico; organizzazione subcellulare (organelli, citoplasma, Golgi, RER, mitocondri, nucleo etc.) con il microscopio elettronico.

Il tumore differisce dalla morfologia del suo tessuto per le caratteristiche delle singole cellule e per l’organizzazione del tessuto, per come è delimitato, ed anche per l’irrorazione.

Le cellule tumorali tendono ad avere una crescita disordinata per la perduta capacità di organizzarsi in un tessuto ordinato. Alla base di questo meccanismo vi è la presenza di varie proteine di membrana, complessi giunzionali e strutture specializzate, come ciglia e microvilli, che, tramite recettori espressi su altre cellule, regolano il legame con le altre cellule.

Un altro fattore importante è lo sviluppo dello stroma vascolo-connettivale contemporaneamente alla crescita del tumore. Le cellule tumorali sono nutrite mediante diffusione e possono organizzarsi in cordoni (intorno ad un vaso), e noduli (non intorno ad un vaso – spesso il centro è necrotico). L’accrescimento di un tumore è legato alla distanza rispetto ai vasi.

1.3.1 Alterazioni specifiche

• Volume: in genere diminuito (con eccezioni – cellule giganti di Stenberg nel linfoma di Hodgkin).
• Forma: molto irregolare – si parla di polimorfismo cellulare – le mutazioni che possono generare un tumore molto spesso coinvolgono enzimi che regolano lo stato di attività di chinasi e fosfatasi citoplasmatica; da questo dipende lo stato di proteine citoplasmatiche quali l’actina, la vinculina, la talina, la p36, molto importanti per il citoscheletro.
• Rapporto nucleo/citoplasma: molto alto, spesso nei tumori molto proliferanti, indice di una aumentata sintesi di DNA e aumentata trascrizione.
• Nucleo/Nucleolo: sono alterati per forma e dimensioni; possono essere polinucleici e/o polinucleolici, spesso ipercolorabili.
• Membrana: numerose alterazioni, invaginazioni e protrusioni; può presentare alterazioni della polarità e delle sue funzioni, diminuzione [prot. Membrana] e alterata mobilità.
• Citoplasma: RE generalmente diminuito e aumento dei ribosomi e polisomi liberi, indice di aumentata trascrizione; diminuzione o assenza di perossisomi; lisosomi giganti e bizzarri, centrioli abnormi o in molte coppie.
• Mitocondri: in genere diminuiti con una forma bizzarra e matrice disomogenea, creste abnormi e presenza di gocciole lipidiche.

2.0 Metastasi e invasività

Una caratteristica fondamentale delle cellule tumorali maligne è lo sviluppo di capacità tali da penetrare nei tessuti limitrofi dapprima con un processo di infiltrazione e poi con distruzione del tessuto normale con sostituzione con nuovo tessuto neoplastico. Esistono diversi fattori legati a questo fenomeno e sono:

• Modificazione adesività cellulare: molti tumori perdono l’adesività omotipica. Esistono diversi tipi di giunzioni (strette, impermeabili e permeabili) che sono coinvolti in questo processo, così come per la negativizzazione della membrana, dovuta ad un aumento dei gruppi carbossili e acido sialico e gruppi fosfolipidici. Le cellule esprimono molecole di adesione (CAM) in grado di formare legami stabili. Le CAM sono divise in diverse superfamiglie:
• Integrine: Ca²⁺ dipendenti; sono molecole d’adesione della matrice extracellulare e sono interessate nei processi flogosi e riparazione.
• Caderine: Ca²⁺ dipendenti, omofiliche.
• IG: riconoscimento self/non-self; sono Ca²⁺ indipendenti e sono omofiliche e eterofiliche.
• Selectine: E per Endotelio, P per Piastrine e L per Linfociti; di queste la più importante è la L perché riconosce una molecola detta addressina, deputata all’arresto e allo stazionamento dei linfociti circolanti nei punti di infezione/flogosi.

Per superfamiglia s’intende una serie di geni aventi in comune molte omologie, perché derivanti da un gene ancestrale, capaci di codificare per prodotti funzionalmente diversi ma simili.

2.1 Caratteristiche del fenotipo metastatico

Spesso le cellule tumorali possono aumentare, modificare o diminuire la produzione di queste CAM distaccandosi da esso.

• Produzione sostanze attive sulle membrane basali, sulla matrice extracellulare e sulle cellule normali: le cellule tumorali che si sono, ormai, distaccate, superano la membrana basale ed invadono la matrice extracellulare; la prima fase di questo processo è sicuramente la produzione di enzimi proteolitici che degradano vari costituenti come il collageno, la fibronectina e i proteoglicani. Il più importante processo è il rilascio dell’attivatore del Plasminogeno (PA), che è una serinoproteasi e il plasminogeno è trasformato in plasmina che è un potente agente fibrinolitico simile alla tripsina; producono, inoltre, metalloproteasi e collagenasi e ialuronidasi.
• Locomozione: il movimento è di natura contrattile; la cellula che si muove emette una estroflessione di una lamella motoria dal cui margine si espandono i cosiddetti lamellopodi che si orientano in varie direzioni.
• Perdita della inibizione da contatto: perdita dell’inibizione della crescita da densità. Le cellule tutte producono fattori che hanno molte similitudini con i fattori di crescita e secernono questi fattori con meccanismo autocrino, favorendo la proliferazione cellulare; spesso sono gli oncogeni che determinano la sintesi di questi fattori; legato a ciò vi è anche la sieroindipendenza: la crescita continua, anche se a rilento, in situazioni di diminuita concentrazione sierica.
• Produzione di sostanze che inducono la formazione di stroma vascolo-connettivale nel contesto della lesione tumorale: la crescita tumorale deve sempre e comunque essere basata sulla presenza di uno stroma vascolo-connettivale adatto a sostenerla, sennò le cellule muoiono. La disorganizzazione con cui questo cresce è proprio uno dei fattori di protezione più importanti. Il tumore attraversa dapprima una fase vascolare, nel corso della quale la nutrizione delle cellule tumorali avviene per diffusione (fase di crescita del carcinoma in situ, max 1 mm di diametro e senza vasi).

Nel contesto tumorale è probabile che si verifichi la presenza di un fenotipo angiogenetico che può secernere³:

• FGF.
• TGF-α.
• TGF-β.
• Angiogenina.
• Eparina.
• TNF-β e IL-1.
• HGF.
• EGF.
• PDGF.
• VEGF.
• IGF-I e IGF-II.

Questo fenotipo dà vita alla fase vascolare con la produzione di un nuovo stroma vascolo-connettivale che offrirà il supporto adatto alle cellule tumorali.

Questo processo è la base per le metastasi e tutte queste proprietà fanno parte del fenotipo metastatico. Le cellule effettuano un autotrapianto “colonizzando” altri tessuti, dando vita ad una nuova neoformazione. La mortalità dei pazienti metastatizzati è legata alla potenzialità metastatica del tumore primitivo. Spesso è un evento precoce.

Legati alle metastasi sembrano essere diversi geni quali RAS, MOS, RAF, SRC, fes, FMS. L’entità del processo metastatico è legato a fattori quali il sesso, stato ormonale, sito d’impianto del tumore primitivo, alimentazione, fumo, condizioni ambientali etc. La presenza di cellule in circolo non è sinonimo di metastatizzazione ma rappresenta solo una parte del processo.

³ Questi fattori secreti dalle cellule metastatiche possono essere secreti allo stesso modo dalle cellule tumorali.

2.2 Metastatizzazione, fasi del processo

La presenza di cellule con fenotipo metastatico (invasività e angiogenesi) è fondamentale per l’intero processo di metastatizzazione.

Le cellule possono diffondere mediante:

• Contiguità: negli spazi vicini e nelle cavità celomatiche.
• Vasi linfatici: è un fenomeno molto frequente e per la sua tipicità può essere prevista la sede di una eventuale metastasi. Dato che il tumore non ha vasi linfatici, le cellule tumorali si immettono nei linfatici dei tessuti limitrofi al tumore. Sottoforma di emboli sono trasportati ai linfonodi regionali ove s’insidiano in essi a partire dai seni sottocapsulari. Spesso l’arresto è momentaneo e le cellule tumorali si dirigono nei linfatici efferenti e poi nel sistema venoso (metastasi paradosse – non prevedibili) – carcinomi.
• Vasi ematici: le cellule tumorali possono raggiungere i vasi ematici mediante diffusione in capillari o, come si è visto prima, mediante i linfatici. I tessuti ricchi in sostanza fondamentale o collagene costituiscono un’ottima barriera per la loro infiltrazione. L’embolo neoplastico ha, però, breve durata; le cellule si arrestano, infatti, nel primo grande letto capillare che incontrano e possono dare in queste sedi le metastasi – sarcomi.

Le metastasi possono essere di diverso tipo, a seconda del flusso sanguigno che le trasporta:

• Portale.
• Vene cave.
• Polmonare.

Il primo organo a notevole sviluppo vascolare che le cellule metastatiche incontrano è molto spesso la sede preferenziale dello sviluppo delle metastasi.

A scopo di stadiazione si usano distinguere le metastasi presenti in:

• Linfonodi regionali: diffuse per via linfatica.
• A distanza: diffuse per via ematica.

Le fasi di questo processo sono:

• Distacco: è necessaria la presenza di cellule con fenotipo metastatico per allontanarsi al tumore primitivo.
• Invasione: le cellule con queste proprietà superano le membrane basali e raggiungono la matrice extracellulare grazie alla capacità di locomozione.
• Arresto: processo spesso associato alla trombosi (anche solo per poche ore), legato all’espressione di CAM specifiche. Spesso le cellule si arrestano nel primo letto capillare grande che trovano, ove il flusso sia molto lento (fegato o polmone). Qui le cellule nel 90% dei casi può morire per attacco da parte di linfociti, tossicità (troppo O₂) o per cattiva nutrizione.
• Fuoriuscita dai vasi: in seguito all’aggancio le cellule emettono pseudopodi che permettono loro di muoversi verso l’interno dell’organo. Gli enzimi proteolitici aiutano nell’infiltrazione.
• Nuova crescita: molte cellule metastatiche hanno una spiccata specificità per l’organo bersaglio; se la situazione lo permette, le cellule, mediante la produzione di fattori di crescita con meccanismo autocrino possono cominciare a proliferare, prima in una fase avascolare e poi in fase vascolare.

⁴ Quando le cellule tumorali aggrediscono il capillare dall’esterno per penetrare nel sistema circolatorio, questi subisce un trauma, anche se piccolo, legato al passaggio della cellula tumorale. Il trauma innesca i processi di coagulazione favorendo la formazione di un trombo che ingloba le cellule tumorali e, successivamente, può staccarsi come embolo.

A questa fase può seguire, poi, un’altra fase di metastatizzazione. Diversi sono i fattori che possono regolare il successo del fenomeno della metastatizzazione: lo stato dell’embolo (perché offre protezione alle cellule), lo stato immunitario del soggetto, l’organotropismo delle cellule metastatiche, processi infiammatori, la diversità degli elementi costitutivi del connettivo, l’azione favorente espletata da radiazioni, traumi, ormoni (Gh, ACTh, glicocorticoidi).

3.0 Il ciclo cellulare

Una cellula non può iniziare il processo di divisione se non ha completato la duplicazione del DNA e non può dividersi se non ha