Patogenesi del diabete mellito di tipo I

Fattori di rischio per il diabete

Ognuno ha una certa percentuale di rischio di sviluppare diabete di tipo 1. Tra i fattori si menzionano:

• Familiarità. Se un paziente ha un familiare affetto da DM1 presenta una percentuale di rischio maggiore di sviluppare la malattia, analogamente se il familiare presenta una patologia autoimmune (es. AR, celiachia).

• Allattamento materno per breve termine, precoce introduzione del latte vaccino, del glutine e di alcune

proteine nella dieta sono fattori nel tempo associati allo sviluppo di DM1, non tutti con evidenze solide.

• Infezioni da Enterovirus (Coxsackie B).

• Microbiota intestinale non in salute (disbiosi): questo è in parte legato al tipo di alimentazione.

• Scarsa igiene ambientale.

• Denutrizione della madre durante la gravidanza o iperalimentazione materna.

• Fattori di rischio genetici: aplotipi HLA DR3-DQ2, DR4-DQ8; si tratta di una condizione di suscettibilità, non assicura necessariamente lo sviluppo di malattia (vedi dopo).

Probabilità di insorgenza del diabete

Nella popolazione generale nel corso della vita si ha una probabilità di sviluppare DM1 attorno allo 0,4%. Nella tabella sono riportate le probabilità di insorgenza del diabete nel caso in cui un soggetto abbia un figlio con il diabete, un fratello con il diabete, la madre o il padre diabetico, oppure entrambi i genitori diabetici. Tale probabilità infine risulta essere ben superiore al 50% nel caso si abbia un gemello monozigote diabetico, questo perché il patrimonio genetico è identico.

Suscettibilità genetica e risposta immunitaria

Esiste una suscettibilità genetica per lo sviluppo di DM1 caratterizzata dalla positività per gli aplotipi HLA DR3-DQ2, DR4-DQ8; si è osservato che il 90% delle persone affette da DM1 ha questo determinato corredo genetico. Tutto ciò ha una relazione con la presentazione dell’antigene alle cellule T helper, con l’immunità innata e acquisita. Crea le premesse perché ci sia un certo tipo di risposta immunitaria, HLA-DR ha infatti un’interazione con l’antigene, il macrofago, il T helper e la cascata a valle.

Ruolo delle beta cellule

La beta cellula può svolgere un’azione simile a quella del macrofago (presentare antigeni); in corso di patogenesi diabetica si ritiene che ci siano interazioni tra autoantigeni della beta cellula che vengono presentati con maggiore efficacia.

helper e citotossici o NK, impedendo che attacchino la beta cellula, nel DM1 questa capacità viene persa; si trova un’alterazione della modulazione del sistema immunitario. Il linfocita T citotossico riesce ad attaccare la beta cellula con un processo di distruzione che si associa alla presenza di immunoglobuline specifiche, che possono essere misurate come marker, e hanno un ruolo di accompagnamento dell’azione linfocitaria.

La beta cellula, in condizioni normali, ha una serie di finissime regolazioni che garantiscono un’ottimale funzione, dalla trascrizione alla produzione e infine regolazione dell’insulina; nel diabete si ha un’alterazione di queste.

Interazioni virali e infiammazione

• Un Coxsackie virus interagisce con i TLR e porta all’attivazione e iperespressione della via NF-kB, questo porta alla genesi di tutti i fenomeni infiammatori.

• Alterazioni con iperespressione di geni che determinano stress e apoptosi della beta cellula.

• Alterazioni nella normale sintesi proteica, anche dell’insulina stessa: si osserva uno stress a livello del reticolo endoplasmatico.

Processo autoimmune e funzione secretoria

Ricapitolando, il paziente presenta una suscettibilità genetica, a cui si aggiunge un fattore ambientale (prevalentemente virus, ma anche tossico) che funge da trigger e modifica le cellule beta facendole transitare dal self al non self, portando a un’attivazione del sistema immunitario contro di queste (perdita di tolleranza e risposta autoimmune).

Contestualmente alla distruzione delle cellule beta da parte del fenomeno autoimmune si ha un’alterazione della normale funzione secretoria; è un processo che si somma a quello autoimmune ed evoca alcuni aspetti propri del diabete tipo 2.

La massa beta cellulare raggiunge il suo massimo attorno ai 20 anni e rimane pressoché invariata nell’età adulta e anziana.

Maturazione del sistema immunitario

Con la ripetuta esposizione e stimolazione virale normalmente si dovrebbe avere la maturazione del sistema immunitario; in alcuni casi, però, la maturazione non è ottimale: si ha quindi il riconoscimento di un antigene estraneo a livello beta cellulare e attacco della cellula.

Se questo accade nei primi anni di vita si ha una rapida perdita della massa beta cellulare, se succede invece in età adulta la perdita e il raggiungimento del valore di massa critico (attorno al 20-25% del totale) non è così repentino. Superata questa soglia compare l’iperglicemia, si ha la manifestazione di diabete, la cui patogenesi però ha

preso avvio già da tempo con il processo autoimmune. Si ha quindi una notevole riserva beta cellulare che permette di mantenere le glicemie a livelli normali.