Concetti Chiave
- I pathway antigenici molecolari di classe I includono HLA-A, HLA-B e HLA-C nell'uomo, e H-2k, H-2D e H-2L nel topo, espressi su tutte le cellule nucleate.
- La degradazione degli antigeni in peptidi avviene nel citosol tramite il complesso proteasomico, con il trasporto dei peptidi nel reticolo endoplasmatico mediato dai TAP.
- Gli interferoni di tipo I, come IFN-α e IFN-β, regolano l'espressione delle MHC I, inducendo uno stato antivirale e aumentando la loro espressione su diverse cellule.
- La regolazione genica delle MHC coinvolge fattori che si legano a regioni conservate del promotore, con CIITA fondamentale per la trascrizione delle molecole MHC II e l'aumento di quelle di classe I.
- La molecola CD1 è una classe 1-B che lega lipidi, differente dalle MHC I poiché non è polimorfica e gioca un ruolo cruciale nella risposta contro i micobatteri.
Pathway antigenici molecolari
Si analizzano i pathway antigenici molecolari di classe I: nell’uomo sono HLA-A, HLA-B, HLA-C, mentre nel topo H-2k, H-2D, H-2L; sono espresse su tutte le cellule nucleate e sono dei dimeri formati da una catena α polimorfica e dalla β-2 microglobulina (ripresa lezione sulle molecole MHC).
Degradazione e trasporto peptidico
Il sito di degradazione dell’antigene in peptidi, che vengono complessati con la molecola MHC I, è il complesso proteasomico del citosol e gli enzimi responsabili della degradazione sono le subunità β1, β2 e β5. Il peptide derivato dalla digestione viene caricato sul MHC durante la sua sintesi a livello dell’ER. Sono pertanto presenti molecole che trasportano i peptidi all’interno del reticolo, ossia i TAP, traportatori del peptide antigenico.
Ruolo degli interferoni
Gli interferoni di tipo I sono citochine della risposta innata che possono regolare l’espressione genica delle MHC I. IFN-α viene prodotto da macrofagi e dendritiche plasmacitoidi e ha effetto su tutte le cellule, dove induce lo stato antivirale aumentando l’espressione di MHC, in quanto tutte possono essere bersaglio dei linfociti T effettori CD8+. IFN-β è prodotto dai fibroblasti. Le molecole di classe II sono principalmente indotte dal IFN-γ, che ha un’espressione più ristretta (dai T CD4 e dalle NK) e agisce anche sulle MHC I. Trans-attivatore che può essere indotto da IFN-γ ed è espresso costitutivamente da alcune APC professioniste (linfociti B). Esso coordina il legame con le regioni conservate del promotore di altri fattori, già presenti in maniera ubiquitaria nella cellula, per attivare poi la trascrizione delle molecole MHC II.
Regolazione genica delle MHC
Questa struttura del promotore dell’MHC è conservata in tutti i geni MHC, sia classe I che classe II, con piccole differenze. Il modulo regolatore di MHC riguarda 4 regioni conservate, al cui 5’ si legano principalmente tre fattori, il cui legame al promotore è coordinato dalla presenza di CIITA. Se quest’ultimo manca, non si ha la trascrizione della classe II o l’aumento della trascrizione della classe I. Per quanto riguarda la classe I è presente anche l’enhancer A e ISRE (regione che permette al promotore di classe I di aumentare la trascrizione di questi geni in risposta a IFN-1).
Molecola CD1 e risposta immunitaria
Oltre a queste due vie di presentazione dell’antigene si può individuare una terza via costituita dalla molecola CD1 legato a un lipide.
Il CD1 assomiglia alla MHC I infatti è una molecola di classe 1-B (molecola non classica); presenta una struttura simile alla classe I, però non è polimorfica e lega derivanti della degradazione lipidica rappresentando un’importante risposta contro i micobatteri.
Domande da interrogazione
- Quali sono i principali pathway antigenici molecolari di classe I nell'uomo e nel topo?
- Qual è il ruolo del complesso proteasomico nella degradazione degli antigeni?
- Come influenzano gli interferoni l'espressione delle molecole MHC?
- Qual è la funzione della molecola CD1 nella risposta immunitaria?
Nell'uomo, i pathway antigenici molecolari di classe I sono rappresentati da HLA-A, HLA-B e HLA-C, mentre nel topo da H-2k, H-2D e H-2L. Queste molecole sono espresse su tutte le cellule nucleate e sono costituite da un dimeri formato da una catena α polimorfica e dalla β-2 microglobulina.
Il complesso proteasomico del citosol è il sito di degradazione degli antigeni in peptidi, grazie all'azione delle subunità β1, β2 e β5. I peptidi risultanti vengono poi caricati sulla molecola MHC I durante la sintesi a livello del reticolo endoplasmatico, con l'aiuto dei trasportatori TAP.
Gli interferoni di tipo I, in particolare IFN-α e IFN-β, regolano l'espressione genica delle MHC I, aumentando la loro espressione su tutte le cellule. IFN-γ, invece, induce principalmente l'espressione delle molecole di classe II e agisce anche sulle MHC I, coordinando la trascrizione attraverso il tras-attivatore CIITA.
La molecola CD1, simile alla MHC I, è una molecola di classe 1-B che non è polimorfica e lega derivati della degradazione lipidica. Essa rappresenta una terza via di presentazione dell'antigene, giocando un ruolo importante nella risposta immunitaria contro i micobatteri.
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