Concetti Chiave
- Le modificazioni epigenetiche del DNA includono metilazione, modifiche istoniche, rimodellamento della cromatina e RNA interference, che alterano la compattazione della cromatina e attraggono proteine specifiche.
- L'acetilazione degli istoni riduce la carica positiva delle lisine, portando al rilassamento della cromatina e facilitando l'attivazione della trascrizione tramite proteine con bromodominio.
- La metilazione degli istoni può avere effetti variabili sulla trascrizione, con modifiche specifiche che possono attivare o reprimere i geni, a seconda del grado di metilazione e del residuo coinvolto.
- La fosforilazione degli istoni, in particolare della variante H2AX, è fondamentale per la riparazione del DNA, in quanto attiva segnali di danno e previene mutazioni che possono portare a tumori.
- La metilazione del DNA avviene sulle citosine nei promotori, impedendo il legame dei fattori di trascrizione e attirando inibitori, influenzando così l'espressione genica.
Modificazioni epigenetiche del DNA
Le modificazioni sono: metilazione del DNA, scambi di varianti o modificazioni istoniche, rimodellamento della cromatina, RNA interference (RNAi). Le principali modifiche istoniche sono: acetilazione, metilazione, fosforilazione e ubiquitinazione. Queste modifiche oltre ad alterare il compattamento della cromatina, attirano anche proteine specifiche. Particolarmente efficace è il complesso Polycomb, che contiene sia lenzima writers che l’enzima readers, per cui è molto veloce a far propagare la modificazione sull’eterocromatina facoltativa.
Acetilazione e metilazione degli istoni
1) Acetilazione (istoni): consiste nell’aggiunta di gruppo acetile sulle lisine delle code istoniche. In questo modo le lisine perdono la loro tipica carica positiva e di conseguenza diminuisce l’interazione elettrostatica ed avremo il rilassamento della cromatina. Gli enzimi protagonisti sono HAT= istone acetil transferasi e HDAC= istone deacetilasi.
Le lisine acetilate vengono riconosciute da proteine con bromodominio, che spesso sono co-attivatori della trascrizione.
2) Metilazione (istoni): consiste nell’aggiunta di un gruppo metile su lisina (1,2 o 3 metili) o arginina (1 o 2 metili) delle code istoniche, ma ogni residuo può avere una sola modifica alla volta. Possiamo avere mono-metilazione, di-metilazione e tri-metilazione (solo su lisina). L’effetto prodotto varia a seconda del grado di metilazione e quale residuo viene modificato.
Gli enzimi protagonisti sono HMT= istone metil transferasi o PRMT= protein arginin metil transferasi. Le demetilasi rimuovono il gruppo metile. Le lisine metilate vengono riconosciute da proteine con: cromodominio e dominio Tudor, le quali possono attivare o reprimere la trascrizione. Particolarmente importanti sono le lisine 9 che possono essere: acetilata → attivazione, trimetilata → repressione.
Fosforilazione e ubiquitinazione degli istoni
3) Fosforilazione (istoni): consiste nell’aggiunta di gruppo fosfato su serina, treonina o tirosina da parte di kinasi che aggiungono o fosfatasi che rimuovono il gruppo fosfato. Il gruppo fosfato porterà nell’istone una carica negativa che genererà repulsione con la carica negativa del DNA e avremo un conseguente rilassamento della cromatina. Questo processo è particolarmente importante nella riparazione dei danni al DNA. Infatti, abbiamo la variante H2AX che ha la particolarità di essere fosforilata da parte di ATM nel caso in cui ci siano danni al DNA. Quindi H2AX ha un ruolo particolarmente importante ed eventuali mutazioni sarebbero causa di tumori. Gli istoni canonici non possono avere mutazioni poiché non sarebbe possibile la vita. 4) Ubiquitinazione (istoni): consiste nell’aggiunta di 1 molecola di ubiquitina su una lisina dell’istone. L’ubiquitinazione può avvenire solo su 2 istoni: H2B→ attivazione trascrizionale e H2A→ repressione genica. Questa modifica avviene sulla coda C-term dell’istone e va a colpire più la struttura della cromatina rispetto alle modifiche di natura elettrostatica.
Metilazione del DNA e implicazioni
5) Metilazione (DNA): consiste nell’aggiunta di un gruppo metile sulle citosine. In particolare avviene in corrispondenza delle CG island, che sono spesso localizzate proprio nei promotori. In questo modo sarà impedito il legame dei fattori di trascrizione al promotore e saranno invece attirati inibitori. L’enzima che fa la metilazione è la DNA metiltransferasi. Per quanto riguarda la demetilazione, non esiste un enzima che rimuove il gruppo metile, ma interviene l’enzima TET che è un’ossidasi e trasforma il gruppo metilico, fin quando la cellula non lo riconosce come danno al DNA e lo ripara con una citosina nuova. La metilazione del DNA può essere fatta per eredità o de novo.
Domande da interrogazione
- Quali sono le principali modificazioni epigenetiche del DNA?
- Qual è il ruolo dell'acetilazione degli istoni nella cromatina?
- Come influisce la metilazione degli istoni sulla trascrizione genica?
- Qual è l'importanza della fosforilazione degli istoni nella riparazione del DNA?
- Come avviene la metilazione del DNA e quali sono le sue conseguenze?
Le principali modificazioni epigenetiche del DNA includono la metilazione del DNA, le modificazioni istoniche, il rimodellamento della cromatina e l'RNA interference (RNAi).
L'acetilazione degli istoni, che comporta l'aggiunta di gruppi acetile, riduce l'interazione elettrostatica e provoca il rilassamento della cromatina, facilitando l'attivazione della trascrizione.
La metilazione degli istoni può attivare o reprimere la trascrizione a seconda del grado di metilazione e del residuo coinvolto, con particolare importanza per le lisine 9, che possono essere acetilate per attivare o trimetilate per reprimere.
La fosforilazione degli istoni, in particolare della variante H2AX, è cruciale nella riparazione dei danni al DNA, poiché la sua fosforilazione da parte di ATM segnala la presenza di danni e attiva i meccanismi di riparazione.
La metilazione del DNA consiste nell'aggiunta di gruppi metile alle citosine, specialmente nei promotori, impedendo il legame dei fattori di trascrizione e attirando inibitori, con l'enzima DNA metiltransferasi che svolge un ruolo chiave in questo processo.
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