Meccanismo d’azione spinale della morfina

Meccanismo d’azione spinale della morfina

La morfina esercita il proprio effetto analgesico mimando l’azione degli oppioidi endogeni, cioè quei mediatori chimici prodotti naturalmente dall’organismo e liberati quando viene attivato il sistema antinocicettivo discendente. In pratica, la somministrazione di morfina riproduce artificialmente un meccanismo fisiologico che normalmente permette al sistema nervoso di ridurre la trasmissione degli stimoli dolorosi.
L’azione della morfina a livello del midollo spinale avviene principalmente attraverso i recettori oppioidi, che sono associati a proteine della famiglia gi/go. Questi recettori sono presenti sia a livello presinaptico, cioè sulla terminazione del neurone afferente primario che trasmette lo stimolo doloroso, sia a livello postsinaptico, cioè sul neurone spino-talamico che riceve l’informazione nocicettiva.

Azione presinaptica della morfina

A livello della terminazione presinaptica del neurone afferente primario, la morfina si lega ai recettori oppioidi associati alle proteine gi/go. L’attivazione di questi recettori determina una riduzione della probabilità di apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti.
La diminuzione dell’ingresso di calcio nella terminazione nervosa comporta una minore liberazione di mediatori chimici responsabili della trasmissione dello stimolo doloroso. Di conseguenza, il segnale nocicettivo proveniente dalla periferia viene ridotto prima ancora che possa essere trasferito al neurone successivo.
Questo meccanismo determina una diminuzione della comunicazione tra il neurone afferente primario e il neurone spino-talamico, riducendo quindi la propagazione dell’informazione dolorosa verso i centri superiori del sistema nervoso centrale.
Azione postsinaptica della morfina
La morfina agisce anche a livello postsinaptico sul neurone spino-talamico. Anche in questo caso il bersaglio sono i recettori oppioidi associati alle proteine gi/go.
L’attivazione di questi recettori favorisce l’apertura dei canali del potassio, determinando la fuoriuscita di ioni potassio dalla cellula. Questo processo provoca un’iperpolarizzazione della membrana del neurone postsinaptico, rendendolo meno facilmente eccitabile.
L’iperpolarizzazione riduce la capacità del neurone spino-talamico di generare e trasmettere impulsi nervosi. Questo rappresenta un ulteriore meccanismo di controllo della trasmissione del dolore che si aggiunge alla riduzione della liberazione di mediatori chimici da parte delle fibre afferenti primarie.
L’azione combinata sui neuroni pre e postsinaptici permette quindi alla morfina di bloccare efficacemente la trasmissione nocicettiva a livello spinale.

Analgesia spinale e sopraspinale della morfina

Quando viene somministrata morfina a un paziente, si produce un effetto simile all’attivazione della via antinocicettiva discendente. La morfina determina infatti sia un’analgesia spinale sia un’analgesia sopraspinale.
L’analgesia spinale deriva dai meccanismi descritti a livello del midollo spinale, dove la morfina riduce la trasmissione dell’impulso doloroso tra il neurone afferente primario e il neurone spino-talamico.
L’analgesia sopraspinale è invece dovuta alla capacità della morfina di attivare la via discendente antinocicettiva attraverso un meccanismo chiamato disinibizione. La morfina agisce infatti sulle diverse stazioni della via discendente, favorendo l’attivazione dei neuroni che normalmente esercitano un controllo inibitorio sulla trasmissione del dolore.
Gli oppioidi endogeni vengono normalmente liberati in diverse regioni coinvolte nel controllo del dolore, tra cui la regione grigia periacqueduttale, i nuclei del rafe e alcune regioni talamiche. La morfina, agendo sugli stessi recettori, riproduce questo effetto e stimola indirettamente il sistema antinocicettivo.

Azione degli oppioidi sulla componente emotiva del dolore

Gli oppioidi non agiscono solamente sulla componente sensoriale del dolore, cioè sulla percezione dello stimolo doloroso, ma influenzano anche la componente emotiva e affettiva.
La morfina agisce infatti su alcune aree limbiche coinvolte nella risposta emotiva al dolore. Per questo motivo un paziente trattato con oppioidi può continuare a percepire lo stimolo doloroso, ma lo vive con una minore componente di ansia, paura e sofferenza emotiva.
L’effetto degli oppioidi non consiste quindi soltanto nella riduzione dell’intensità del dolore, ma anche nella modificazione della risposta psicologica associata all’esperienza dolorosa.

Usi terapeutici degli oppioidi

Gli oppioidi vengono utilizzati principalmente per il trattamento del dolore intenso. Uno dei principali impieghi riguarda il controllo del dolore post-operatorio, dove questi farmaci permettono di ridurre efficacemente la sofferenza conseguente agli interventi chirurgici.
Un altro importante utilizzo è rappresentato dal trattamento del dolore associato ai tumori, soprattutto nelle condizioni più gravi. Nei pazienti con dolore oncologico severo, gli oppioidi possono essere somministrati anche direttamente nel midollo spinale attraverso pompe peristaltiche, che permettono di controllare la quantità di farmaco rilasciata.
In alcuni sistemi di somministrazione la velocità della pompa può essere regolata direttamente dal paziente, permettendo un controllo più personalizzato della terapia analgesica.
Gli oppioidi possiedono anche un effetto antitussivo, cioè sono in grado di ridurre il riflesso della tosse. Inoltre possono avere un effetto antidiarroico, poiché riducono la motilità intestinale.
Un ulteriore impiego riguarda l’edema polmonare, nel quale gli oppioidi possono contribuire attraverso meccanismi associati alla vasodilatazione e alla liberazione di istamina.

Depressione respiratoria indotta dagli oppioidi

Uno degli effetti collaterali più importanti degli oppioidi è la depressione respiratoria. Gli oppioidi agiscono infatti sui centri respiratori presenti nel sistema nervoso centrale, riducendone l’attività.
Nei pazienti trattati sotto controllo medico questo effetto può essere monitorato e gestito, ma rappresenta un grave rischio nei soggetti che assumono oppioidi in modo non controllato, come avviene nei casi di abuso di eroina, soprattutto quando viene utilizzata una sostanza ad alta concentrazione.
La depressione respiratoria è dovuta principalmente alla riduzione della sensibilità dei centri respiratori all’anidride carbonica. Normalmente la respirazione viene regolata anche in base alla quantità di anidride carbonica presente nel sangue, rilevata dai chemiocettori situati nel tronco dell’encefalo.
In realtà i chemiocettori non rilevano direttamente la tensione parziale dell’anidride carbonica, ma rispondono agli ioni idrogeno prodotti dalla dissociazione dell’acido carbonico. L’acido carbonico si forma dalla reazione tra anidride carbonica e acqua, processo favorito dall’enzima anidrasi carbonica.
Quando gli oppioidi riducono la sensibilità dei centri respiratori a questi segnali, il controllo automatico della respirazione viene compromesso. Gli atti respiratori possono diminuire fino a tre o quattro al minuto e, nei casi più gravi, può verificarsi un arresto respiratorio.
In queste condizioni rimane parzialmente attiva la sensibilità alla tensione parziale dell’ossigeno, che contribuisce ancora a mantenere la respirazione. Tuttavia, nei casi di overdose da oppioidi, la somministrazione di ossigeno ad alte concentrazioni può peggiorare la depressione respiratoria.
L’aumento eccessivo della pressione parziale di ossigeno può infatti ridurre lo stimolo dei chemiocettori sensibili all’ossigeno, eliminando anche questo meccanismo residuo di controllo respiratorio.

Inibizione del riflesso della tosse

Gli oppioidi esercitano un’azione inibitoria anche sul centro della tosse localizzato a livello del bulbo. Questa proprietà è alla base del loro utilizzo come farmaci antitussivi.
Un esempio è rappresentato dalla codeina, un derivato degli oppioidi che in passato era presente in numerosi sciroppi utilizzati per il trattamento della tosse. Attualmente vengono spesso impiegate altre sostanze che producono un effetto simile attraverso meccanismi differenti.

Nausea e vomito come effetti collaterali

Un effetto indesiderato molto frequente durante il trattamento con oppioidi è rappresentato dalla comparsa di nausea e vomito. Questo fenomeno è dovuto all’azione degli oppioidi sulle strutture cerebrali coinvolte nel controllo dell’emesi.
Nel centro del vomito e nella regione chemiorecettrice del vomito, situata nel pavimento del quarto ventricolo, sono presenti numerosi recettori per diversi mediatori chimici, compresi i recettori oppioidi.
La stimolazione di questi recettori da parte di farmaci come la morfina può attivare i circuiti responsabili della nausea e del vomito. Per questo motivo tali effetti collaterali sono particolarmente comuni nei pazienti sottoposti a terapia con oppioidi.