Meccanismi che regolano l'omeostasi del calcio

Meccanismi che regolano l'omeostasi del calcio

Uno dei secondi messaggeri prodotti in seguito all'interazione recettore-ligando, nei recettori associati a proteine g, e all'attivazione della proteina gq è il calcio.
Il calcio è secondario all'attivazione dell'enzima fosfolipasi c da parte della proteina gq. La fosfolipasi c scinde il fosfatidil-inositolo 4,5-bifosfato in inositolo trifosfato e diacilglicerolo. L'inositolo trifosfato agisce sui suoi recettori posti sul reticolo endoplasmatico e determina un aumento dei livelli di calcio.
Il calcio diventa quindi un messaggero intracellulare che svolge importanti funzioni nella cellula sia da solo sia attraverso il legame con la calmodulina.

Ruoli del calcio nella cellula

Il calcio svolge numerosi ruoli all'interno della cellula
È coinvolto nell'alterazione del potenziale di membrana: se il calcio entra attraverso canali posti nella membrana cellulare, è in grado di depolarizzare la membrana stessa in quanto è uno ione carico positivamente.
È essenziale nel processo della contrazione muscolare perché favorisce sia la contrazione della muscolatura liscia sia quella della muscolatura striata scheletrica e cardiaca.
Il calcio è inoltre coinvolto nella liberazione del mediatore chimico, nell'organizzazione del citoscheletro, nell'assemblaggio delle proteine, nel metabolismo cellulare e nella trascrizione genica.
Un altro ruolo importante del calcio riguarda la degradazione dei componenti cellulari. Il calcio attiva enzimi che degradano componenti cellulari e svolge quindi un ruolo importante nella “pulizia della cellula”.
La cellula si rinnova periodicamente eliminando gli elementi vecchi e sostituendoli con elementi nuovi. L'eliminazione dei componenti vecchi avviene attraverso l'attivazione di enzimi quali fosfolipasi a, calpaine ed endonucleasi.
Le calpaine sono proteasi che degradano componenti cellulari e proteine.
Attivazione dei processi cellulari da parte del calcio
Il calcio è in grado di attivare numerosi processi cellulari sia autonomamente sia dopo il legame con la calmodulina.
Da solo, il calcio può attivare proteine, determinare l'apertura dei canali al potassio, favorire l'attivazione della pkc e delle calpaine.
Dopo il legame con la calmodulina, il complesso calcio-calmodulina può potenziare la funzionalità di una pompa di membrana che deve estrudere il calcio.
Effetti patologici dell'aumento dei livelli di calcio
Poiché il calcio svolge un ruolo fisiologico importante, quando i suoi livelli aumentano in modo anomalo gli effetti possono diventare patologici. Un'alterazione del funzionamento del calcio può portare alla morte della cellula attraverso necrosi o apoptosi.
La necrosi è una forma di morte cellulare dovuta all'attivazione degli enzimi proteolitici quali calpaine, fosfolipasi ed endonucleasi. Le calpaine distruggono elementi cellulari in modo disregolato, le fosfolipasi portano alla distruzione delle membrane cellulari e le endonucleasi agiscono nel nucleo della cellula.
L'apoptosi comporta l'attivazione degli enzimi caspasi. Si ritiene che il calcio svolga un ruolo anche in questa cascata enzimatica: elevati livelli di calcio nei mitocondri, organelli di accumulo del calcio, portano alla liberazione nel citosol del citocromo c, normalmente contenuto all'interno dei mitocondri.
Il citocromo c è in grado, attraverso fini meccanismi, di attivare la cascata delle caspasi.

Meccanismi che controllano i livelli di calcio nel citosol

I meccanismi che controllano i livelli di calcio nel citosol sono rappresentati da canali ionici, pompe e trasportatori.
Distribuzione del calcio nella cellula
Il calcio all'interno e all'esterno della cellula è contenuto in quantità molto differenti.
All'esterno della cellula la concentrazione totale di calcio è circa 2 mm e circa la metà è presente in forma ionica. Il calcio libero extracellulare è quindi circa 1 mm, ovvero il calcio non legato a proteine o ad altri componenti.
All'interno della cellula la situazione è molto diversa: il calcio libero intracellulare, presente nel citosol in forma ionizzata, è circa 0,1 μm.
Tra la concentrazione di calcio libero extracellulare (1 mm) e quella intracellulare (0,1 μm) esiste quindi un fattore di differenza di circa 10000 volte. È presente un gradiente di calcio molto ripido tra il versante extracellulare e quello intracellulare: il calcio è infatti 10000 volte più concentrato all'esterno che all'interno.
Questo significa che ogni volta che un canale ionico della membrana plasmatica viene aperto, il calcio tende a entrare nella cellula. Il gradiente elettrochimico del calcio è infatti diretto verso l'interno: il gradiente chimico è determinato dall'elevata differenza di concentrazione, mentre il gradiente elettrico è diretto verso l'interno perché la membrana cellulare è carica negativamente.
Anche il reticolo endoplasmatico presenta una concentrazione di calcio superiore rispetto al citosol. Quando si aprono i canali per il calcio regolati dall'ip3, il calcio tende quindi a fuoriuscire dal reticolo verso il citosol.

Canali per il calcio nella membrana plasmatica

Nella membrana plasmatica sono presenti diversi tipi di canali per il calcio.
I canali operati da voltaggio (vocc, voltage operated calcium channels) vengono aperti in seguito al cambiamento del voltaggio della membrana plasmatica.
I recettori canale permeabili al calcio sono canali ionici operati da ligando, come il recettore nmda e alcuni sottotipi di recettori nicotinici. L'interazione con il ligando determina l'apertura del poro ionico e l'ingresso degli ioni calcio.
Esistono inoltre canali ionici modulati da sistemi di secondi messaggeri. Un esempio è il canale per il calcio di tipo l cardiaco, attivato mediante fosforilazione attraverso la cascata del camp.
Sono presenti anche canali attivati dai depositi vuoti, attraverso la dimerizzazione di stim1 e un'azione meccanica sul canale.
Questi canali si aprono quando i depositi del reticolo endoplasmatico si svuotano. Il calcio viene liberato dal reticolo endoplasmatico e, quando le riserve si riducono, oltre all'intervento delle pompe, viene attivato un meccanismo che permette il richiamo di calcio dall'esterno della cellula.
Un recettore associato alla proteina gq produce ip3, che determina la liberazione di calcio dai depositi intracellulari. Proteine presenti nella membrana del reticolo endoplasmatico, come stim1, agiscono come messaggeri avvicinandosi alla membrana plasmatica e favorendo l'apertura dei canali attivati dai depositi vuoti.
In questo modo il calcio entra nella cellula e viene successivamente riportato all'interno del reticolo endoplasmatico.

Recettore per l'ip3

Un altro meccanismo che determina un aumento dei livelli di calcio nel citosol è l'attivazione del recettore per l'ip3 localizzato sulla membrana del reticolo endoplasmatico.
L'attivazione di questo recettore presuppone sempre un meccanismo a monte a livello della membrana plasmatica, rappresentato da un recettore associato alla proteina gq.
Il recettore per l'ip3 è un tetramero: ogni subunità è formata da sei alfa-eliche e da un'estesa regione rivolta verso il citosol.
Il recettore per l'ip3 è molto simile al recettore per la rianodina. Quest'ultimo presenta una regione citosolica molto più estesa, chiamata “piede” del recettore.
Nel recettore per la rianodina il piede è strettamente associato a un'altra proteina, chiamata recettore per le diidropiridine, con cui è in contatto meccanico nel muscolo scheletrico.
Sono quindi presenti due proteine: il recettore per le diidropiridine, localizzato nella membrana dei tubuli t della fibra muscolare, e il recettore per la rianodina, localizzato nel reticolo sarcoplasmatico, ovvero l'omologo muscolare del reticolo endoplasmatico.
Nel reticolo endoplasmatico sono presenti i recettori per l'ip3, la cui stimolazione determina la fuoriuscita di calcio nel citosol.
Nel reticolo sarcoplasmatico, invece, uno stimolo meccanico apre i recettori per la rianodina determinando la fuoriuscita di calcio. Lo stimolo che attiva la liberazione di calcio dal reticolo sarcoplasmatico è la depolarizzazione che, viaggiando nei tubuli t, determina un cambiamento conformazionale nel recettore delle diidropiridine.
Il cambiamento conformazionale viene trasmesso meccanicamente al recettore per la rianodina, che si apre e permette la fuoriuscita di calcio nel citosol della fibra muscolare, avviando il processo della contrazione.
I diversi meccanismi presenti nella membrana plasmatica e nel reticolo endoplasmatico o sarcoplasmatico che determinano un aumento dei livelli di calcio comportano essenzialmente il passaggio del calcio dall'esterno della cellula al citosol attraverso canali ionici e per diffusione passiva.
Il calcio si sposta quindi dalla membrana cellulare al citosol e dalla membrana del reticolo endoplasmatico o sarcoplasmatico verso il citosol, passando dalla zona in cui è più concentrato a quella in cui è meno concentrato, poiché il gradiente è molto elevato sia tra membrana plasmatica e citosol sia tra reticolo endoplasmatico e citosol.