Concetti Chiave
- Le mutazioni nel DNA sono principalmente causate da errori della DNA polimerasi durante la replicazione.
- Gli organismi utilizzano la correzione di bozze e la correzione degli appaiamenti errati per aumentare la fedeltà della replicazione del DNA.
- Le proteine MutS e MutL sono fondamentali nel riconoscere e correggere gli appaiamenti errati nel DNA durante la fase di riparazione.
- MutS identifica l'appaiamento errato, mentre MutL attiva la degradazione del filamento neosintetizzato fino al mismatch.
- Mutazioni nei geni di riparazione del DNA MSH, MLH e PMS sono legate all'insorgenza della sindrome di Lynch, un tipo ereditario di cancro del colon.
Meccanismi di correzione del DNA
La causa principale delle mutazioni sono errori compiuti dalla DNA polimerasi.
Tutti gli organismi possiedono però due meccanismi di salvaguardia della fedeltà dell’informazione molecolare che riducono il tasso di errori della polimerasi, ma non lo annullano:
• la correzione di bozze (proof reading) che corregge gli errori di appaiamento commessi dalla DNA polimerasi mentre la replicazione è in corso. Alla DNA polimerasi è infatti associate quest’attività esonucleasica in direzione 3’5’;
• la correzione degli appaiamenti errati che provvede ad effettuare una scansione del DNA dopo la replicazione alla ricerca di appaiamenti errati. Questa tecnica (MMR) avviene quando sta terminando la fase S.
Ruolo delle proteine MutS e MutL
Affinché questo meccanismo funzioni è fondamentale siano riconosciuti i filamenti vecchio e nuovo; in particolare il filamento lento (nuovo) viene riconosciuto attraverso i frammenti di Okazaky, quello veloce (nuovo) attraverso le forcelle divergenti. In questo processo nei batteri agiscono due proteine dette MutS e MutL, che corrispondono a MSH e MLH+PMS.
MutS scorre fino a quando trova l’appaiamento errato, invece MutL si ferma al nick, dove vi è l’interruzione; a questo punto si forma un’ansa e MutL scatena la degradazione del filamento neosintetizzato fino al mismatch. È ora necessario risintetizzare il DNA attraverso la DNA polimerasi β e la ligasi.
Scoperta del legame con il cancro
Nel 1993 si scoprì che mutazioni nei geni MSH, MLH e PMS nell’uomo sono responsabili di un tipo ereditario di cancro del colon, detto HNPCC o sindrome di Lynch. Si stabilì così un importante nesso causa-effetto tra carenze nei sistemi di riparazione del DNA e cancerogenesi.
Domande da interrogazione
- Quali sono i principali meccanismi di correzione del DNA?
- Qual è il ruolo delle proteine MutS e MutL nella correzione del DNA?
- Qual è il legame tra le mutazioni nei geni MSH, MLH e PMS e il cancro?
Gli organismi possiedono due meccanismi principali per garantire la fedeltà dell'informazione molecolare: la correzione di bozze (proof reading) durante la replicazione e la correzione degli appaiamenti errati (MMR) che avviene dopo la replicazione.
Le proteine MutS e MutL sono fondamentali per riconoscere i filamenti vecchio e nuovo durante la correzione degli appaiamenti errati. MutS identifica l'appaiamento errato, mentre MutL si ferma al nick per avviare la degradazione del filamento neosintetizzato fino al mismatch.
Nel 1993 è stato scoperto che le mutazioni nei geni MSH, MLH e PMS sono responsabili della sindrome di Lynch (HNPCC), stabilendo un importante nesso tra carenze nei sistemi di riparazione del DNA e lo sviluppo di un tipo ereditario di cancro del colon.
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