Meccanismi biologici della funzione sessuale

Meccanismi biologici della funzione sessuale

A.A. 2020-2021 1

Meccanismi biologici della funzione sessuale Linda Vignozzi, linda.Vignozzi@unifi.it,

Fattori che influenzano le funzioni sessuali maschili

Fattori che influenzano le funzioni sessuali maschili (lez.1 - 02/10)

La riproduzione è uno dei meccanismi biologici che più risente delle influenze del metabolismo. È molto facilmente comprensibile nel genere femminile dove è chiaro che la riproduzione si attacchi alla gravidanza, evento che deve essere fondamentalmente legato al metabolismo e quindi al bilanciamento energetico.

Infatti tenere un bimbo in grembo, o allattare, sono fenomeni che portano a un altissimo dispendio di energia. Non ci deve essere né un eccesso energetico, né un difetto energetico. Basta pensare però alle patologie legate a malnutrizione o esercizio fisico nervosa insufficienza energetica, o l’anoressia (il cervello fa percepire grasso e sovrappeso in modo distorto), che provocano insufficienza energetica e carenza.

Il sensore dell’insufficienza energetica (e anche eccesso) si trova nel cervello, che percepisce se siamo in condizioni di carenza o eccesso di energia. È percepito dentro all’ipotalamo e nei nuclei ipotalamici deputati alla riproduzione in cui troviamo i neuroni GnRH, il così detto releasing hormon per le gonadotropine (LH e FSH), rilasciate all’ipofisi, immediatamente sotto all’ipotalamo, per arrivare poi alle gonadi per produrre steroidi sessuali, androgeni, estrogeni e progesterone, e ovociti.

Questi neuroni sono dentro a un network neuronale caratterizzati dalla presenza di Kiss1 (presente nei nuclei ipotalamici APVP e ARC, ovvero nucleo periventricolare-anteroventrale, e nel nucleo periventricolare pre-ottico) morfina e neurochinina positivi, in grado di modulare i neuroni GnRH. E sono questi che risentono di un sensing, e di una modulazione da parte di stimoli metabolici. I principali sono sicuramente la leptina e la gherelina.

Questa viene prodotta a livello dello stomaco, e giunge a livello neuronale per bloccare la produzione di Kiss1. Questo ormone viene secreto nel momento del digiuno e carenza energetica, con lo stimolo dello stomaco vuoto e insufficienza energetica.

1) Ipogonadismo ipogonadotropo

Quindi con malnutrizione ho scarsa funzione della ghiandola ovarica, con ipogonadismo, che è ipogonadotropo, associato a carenza della sintesi e secrezione delle gonadotropine LH e FSH. La condizione opposta è l’abbondanza energetica, in cui abbiamo la secrezione di leptina che invece stimola Kiss1 a essere prodotto e quindi si stimola il GnRH per andare a far produrre le gonadotropine.

Sia eccesso che difetto energetico possono comunque creare un’alterazione dell’asse ipotalamico evidentemente. L’insufficienza si associa a stimolo inibitorio, eccesso si associa a iperproduzione. E qui si parla della sindrome dell’ovaio policistico per cui l’ovaio funziona anche troppo, perché riceve moltissimo stimolo dal SNC, ipotalamo e ipofisi, per cui si crea alterazione dove non c’è più normale bilanciamento tra LH e FSH, quindi si codifica come patologia per eccesso anziché per difetto.

Come è vero che sappiamo molto per il legame energia-apparato riproduttivo femminile, è vero invece che nell’uomo si sa di meno. Si sa però l’associazione delle sindromi metaboliche e dell’obesità. Si creano effetti, in queste due condizioni, sempre a livello ipotalamico sempre con ipogonadismo ipogonadropico (che nella femmina c’è per carenza) in cui invece, contrariamente alla donna, sono quindi associati a eccessi.

Quindi abbiamo un dimorfismo di genere per cui i nuclei ipotalamici ricevono un effetto inibitorio nelle situazioni carenziali e eccitatorio negli eccessi, mentre nel maschio, sia per malnutrizione che eccessi prevale l’inibizione. Quindi abbiamo la disfunzione erettile, alterazione delle ghiandole sessuali riproduttive accessorie (epididimo, prostata, testicolo ecc...) con importante infiammazione.

Le malattie metaboliche sono spesso associate a infiammazione cronica, subdola e che riguarda diversi organi. E recentemente si è capito che l’obesità genera una situazione largamente infiammatoria che comprende l’apparato riproduttivo. E tutto si associa anche a alterazione dello sperma.

Si iniziò a capire associazione delle sindromi metaboliche con alterazioni dell’apparato riproduttivo, con una serie di dati, correlando lo stato di ipogonadismo ipogonadotropo. Si osserva che con l’aumentare dell’età si ha aumento di FSH e abbassamento di testosterone. Infatti l’abbassamento del testosterone si ha uno stimolo che cerca di contrapporsi a questa carenza, per cui l’FSH prova a compensare, per cui aumenta.

Un dato più interessante è quando stratifichiamo in base al BMI, indice di massa corporea. Quando abbiamo obesità, il BMI supera i 30 Kg/m² e si genera come peso fratto altezza al quadrato espresso in metri.

Osserviamo che, osservando la ridotta produzione di testosterone dell’obeso, mi dovrei aspettare una curva simile per l’LH, ma questo non succede, per cui anche nell’obeso si ha l’LH del normopeso, per cui ci dice che. È proprio l’ipotalamo e l’ipofisi che sono compromessi e non riescono a stimolare maggiormente, o produrre maggiormente, ormoni in grado di stimolare ormoni maschili e produrre testosterone maggiore per compensare la situazione carenziale. Quindi c’è un’associazione tra obesità e ipogonadismo maschile che è da etichettare come ipogonadotropo.

È stato tutto ciò anche confermato da studi longitudinali facendo un follow up abbastanza lungo di 20 anni, per cui, se un soggetto durante il follow up (analisi prolungata nel tempo) tende a aumentare di peso, il suo LH si riduce, non solo il testosterone. Viceversa se in questi 20 anni il soggetto diminuisce di peso, sia il testosterone che il LH tendono a normalizzarsi.

Quindi ci sono meccanismi patogenetici che correlano i due processi. Per cui nel parlare dei predittori dell’incidenza dell’ipogonadismo centrale (detto anche secondario o ipogonadotropo) sono rappresentati proprio dall’aumento del BMI durante questo follow up. Vediamo lo stesso andamento per un aumento del peso del 5%, o se aumenta la circonferenza vita (patologica se ≥102 cm) che serve a misurare il grasso viscerale. Se durante l’osservazione diminuiscono tutti questi valori, abbiamo invece una predizione per la normalizzazione dell’ipogonadismo secondario e quindi anche degli ormoni legati.

Funzione delle gonadi

Immergiamoci nella funzione delle gonadi. Il primo fattore, prima vera ghiandola endocrina, è l’ipotalamo che produce il GnRH che va nell’ipofisi per produrre LH e FSH che vanno alle gonadi. Nel maschio produce androgeni e testosterone, nella donna estrogeni, testosterone e progesterone. Quindi nell’uomo avviene nei tubuli seminiferi, con struttura di maggior importanza nel testicolo.

Qua abbiamo l’epitelio, in grado di produrre gli spermatozoi, quindi tutta la catena spermatogenica, ma ci sono anche le cellule del Sertoli di supporto al tubulo seminifero e che ricevono l’azione selettiva della FSH che ha come target proprio questa cellula. L’altra cellula importantissima è la cellula di Leidigh che supporta la steroido genesi per produrre gli ormoni steroidei come il testosterone. La gonadotropina che le stimola è l’LH.

Parlando di ipogonadismo maschile si intende sia una ridotta produzione di testosterone che di spermatozoi. Quindi si ha una carenza della gonade, con funzione duale. Quindi il testosterone una volta prodotto viene secreto nel circolo sistemico per arrivare dove si lega a alcune proteine vettrici, che sono sia l’albumina che l’SHBG.

La differenza di queste due proteine epatiche, sono che l’albumina è vettrice del testosterone con ampia capacitanza e bassa affinità. Quindi è molto abbondante, quindi il testosterone vi si lega solo perché è abbondantissima, ma c’è bassa affinità e quindi il testosterone vi si stacca facilmente. L’SHBG è molto meno rappresentata come abbondanza, ma ha molta più capacità e il testosterone la lega selettivamente e così viene traghettato nel torrente. Quindi il testosterone lo dobbiamo immaginare come legato all’SHBG e solo quando si distacca lo consideriamo biologicamente attivo. Per cui soltanto il free testosterone è attivo.

Agisce il testosterone parte sul recettore androgenico, in parte su altri recettori, ma non direttamente, avviene anche indirettamente, infatti viene da una parte d-alfa-ridotto a diidrotestosterone (DHT) con target recettore androgenico, oppure viene trasformato in estradiolo che vede due recettori nucleari ERalfa e ERbeta a livello del tessuto scheletrico.

Quindi il testosterone agisce per via diretta nei muscoli scheletrici con recettore androgenico, ma anche per via indiretta con riduzione nella prostata a carico di una 5-alfa-reduttasi di tipoadnrogenico 2 (5-alfa-R1) a DHT, o anche si ha sia nella prostata, che negli organi esterni che nei follicoli piliferi.

Il testosterone, convertito in DHT, è il super-agonista del recettore androgenico. Infatti l’azione del DHT è 5-10 volte più forte del testosterone. Il testosterone altrimenti viene anche diversificato e si ha come funzione nel riassorbimento minerale a livello osseo, ma si ha anche funzione anche nel comportamento.

La quota di testosterone per cui si ha il free testosterone quando si ha che il 7% alfa-convertito a DHT e lo 0,2% aromatizzato a estrogeno, importante nel tessuto scheletrico per il maschio. Infatti cosa possiamo osservare per esempio con la pubertà, per esempio aumento della massa muscolare, crescita, aumento delle dimensioni degli organi esterni, sviluppo del pelo, della voce.

Il segno principale è però proprio lo sviluppo della gonade maschile, e quindi misurando il volume testicolare possiamo dire se il maschio si sta sviluppando o no. Il cut-off di 4 cc di testicolo ci dice che lo sviluppo puberale è iniziato. Perché si usa il testicolo e non altri segni? Perché tutti questi altri effetti dipendono dal testosterone stesso, ma ciò che ci fa etichettare la pubertà è proprio lo sviluppo della gonade perché crescono i tubuli seminiferi. Possiamo quindi in questo modo anche distinguere la “vera pubertà” dalla “falsa pubertà” che si ha con somministrazione esogena di testosterone per cui ovviamente non si ha variazione della grandezza delle gonadi.

Quindi l’ipogonadismo maschile è un quadro clinico con la mancanza delle due cellule principali, le cellule del Sertoli e del Leidigh. Quest’ultima sta nell’interstizio, nello spazio tra i vari tubuli e produce una concentrazione di testosterone di 16-22 µmole/gg. A livello della circolazione si arriva a concentrazione di 10-30 nM. I tubuli producono 60-140 mln/gg di spermatozoi, che entrano però nei dotti escretori in quantità molto ridotta. La condizione ridotta è di testosterone inferiore a 10 nM.

Quindi tornando ora agli ormoni abbiamo il GnRH che produce la produzione pulsatile dell’LH che arrivano alle cellule di Leidigh che convertono il colesterolo per la steroido-genesi per produrre dal colesterolo il testosterone. Questo, prodotto, viene rilasciato dalla gonade con azione inibitoria a sua volta sul centro ipotalamico-ipofisario.

Ci aspettiamo che se il testosterone non è prodotto bene, l’ipotalamo e ipofisi sentano carenza e quindi stimolino un aumento di produzione di testosterone. Vediamo che la maggior parte di testosterone è legato a albumina e SHBG, rispettivamente 50% e 45%, e libera è nel 4%, mentre c’è una piccolissima concentrazione, 1%, legata al CBG.

L’SHBG aumenta in modo patologico per esempio con somministrazione di farmaci, con terapia antiepilettica, con problemi epatici ecc... il problema di aumento di SHBG è che aumenta la condizione di legame testosterone-SHBG. Per cui pur producendolo in modo normale, tuttavia si ha una condizione molto simile all’ipogonadismo perché diminuisce la quota di testosterone libera. Al contrario invece diminuzione di quantità di SHBG porta a aumento di quantità libera di testosterone.

Cause dell’ipogonadismo

Possiamo iniziare a elencare le cause dell’ipogonadismo. Ovvero dato da ipo-produzione di testosterone, o dato dal fatto che viene prodotto ma non viene attivato. Nella prima condizione possono essere date da una situazione in cui non funziona il testicolo, situazione periferica, congenita o acquisita, posso avere un testicolo funzionante ma non viene stimolato perché non funziona l’ipofisi producendo LH e FSH, oppure ho problemi ipotalamici. Altrimenti nella condizione della produzione normale di testosterone, ma con ridotta bioattività (aumento di SHBG), può essere una condizione congenita o acquisita.

Tutto questo in realtà venne scoperto con l’uso di modelli animali sottoposti a normale dieta (popolazione di controllo controllo) e sottoposti a dieta grassa (HFD, High fat diet) in cui si osserva iperglicemia, riduzione della tolleranza al glucosio, ipercolesterolemia, e anche ipogonadismo ipogonadotropo. Il modello animale ci ha permesso di vedere il motivo.

Isolando il tessuto ipotalamico, possiamo notare enormi cambiamenti rispetto a un individuo di controllo, per esempio con l’attivazione della morfologia ameboide delle cellule micro-gliali, importante segno di attivazione, che sono cellule di fatto a diversa (macrofagi) e sono segno di una loro attivazione infiammatoria. Ma si associa anche la presenza di IL-6, ma anche una paritetica riduzione della presenza della staining (colorazione) del GnRH, per cui significa che in questi ipotalami si ha una importante infiammazione.

Si evidenzia anche che il GPR54, il recettore per il Kiss1, è ridotto rispetto al controllo, e stimolo della Kiss1 e neuroni che fanno da sensing. Si evidenzia che la secrezione di LH, gonadotropine e FSH dipende in modo inverso con la sensibilità all’insulina che sveliamo con il test da tolleranza al glucosio (OGTT oral glucose tollerance test).

Per cui man mano che aumento la glicemia ematica, aumenta di più se ho ridotta funzione dell’insulina, mentre se ho insulina funzionante si ha azione ipoglicemizzante facendo abbassare la glicemia. Ciò serve a dire che più alta è l’insulino resistenza, e minore è la presenza ipotalamica del GPR54. Ma non solo insulina, ma anche tanto più alto è l’estrogeno circolante, tanto maggiore è IL-6 ipotalamica.

Questo è ciò che ci dice il modello animale, ma ora portiamo il modello in vitro. Vediamo se stimolazione diretta o con glucosio o con estrogeni di cellule al GnRH in coltura cosa fanno, e riducono la produzione del GnRH. Il modello sperimentale giusto è non solo basso glucosio, ma anche crearsi la situazione con lo stesso stress osmotico (perché potrebbe anche essere solo questo stress a generare abbassamento del GnRH), quindi uso mannitolo per aumentare l’osmolarità e se non ho variazione di GnRH significa che non è il cambio di osmolarità ma proprio la diminuzione azione dell’insulina.

Ma il modello animale ci dice che può anche essere l’estrogeno a generare il problema ipotalamico, quindi si tratta le cellule con dosi crescenti di estradiolo a partire da 10^-13 a 10^-5, associandosi a progressiva diminuzione sia di kiss1 che GPR54, indicando effetto diretto su queste cellule dove gli estrogeni inibiscono questi due fattori. Quindi il modello animale è stato fondamentale.

L’altro effetto sulla riproduzione è che effettivamente si abbia una modifica di selezione del GnRH e ipogonadismo con riduzione dell’insulina. Per cui facendo una curva da carico di glucosio in maschi si aveva una immediata riduzione della produzione di testosterone. Per cui si ha un abbattimento di testosterone totale e libero. Questo però ci dice due cose, che quindi la storia che ipotizziamo a livello animale può essere vero, ma poi è importante dosare il testosterone nell’uomo perché se lo diamo non a digiuno, è evidente come è quasi inutile.

2) Disfunzione erettile

L’atro organo è l’organo penieno sull’erezione. Come funziona quindi l’erezione? Il pene è un grosso organo erettile simulabile a una spugna, si gonfia quindi di sangue per avere un’erezione. La funzione dei vasi è fondamentale perché serve per attività sessuale e per permettere un’eiaculazione dopo la quale il pene si “sgonfia” tornando in situazione di tumescenza con ridotto anche afflusso ematico.

Il pene quindi è un grosso torrente circolatorio con vasi di piccole dimensioni e in non-erezione si ha una condizione di relativa ipossia. Questo perché abbiamo un ridotto afflusso ematico. Ma perché il pene sta in situazione non erettile per la maggior parte del tempo? Questo perché l’erezione è un riflesso primitivo, un evento molto semplice biologicamente, ovvero del tipo tutto o nulla.

Importante da ricordare la struttura molto funzionale del pene, sia il corpo cavernoso che l’uretra tendono a gonfiarsi in erezione. Avviene con le arterie cavernose del tessuto cavernoso, mentre le vene sono vene periferiche. Questa particolare localizzazione ne permette una funzione specifica perché si trovano a ridosso della tunica albuginea, tessuto poco elastico, rigido, contro il quale il tessuto cavernoso in erezione tende a scontrarsi, e le vene tendono a collabire.

In erezione ho le arterie cavernose che si riempiono, e le vene sono schiacciate alla periferia a causa della tunica. Si crea un intrappolamento di sangue nei tessuti cavernosi, perché ne entra tanto nelle arterie, ma poco ne esce con le vene, e quindi si ha la rigidità del pene. Innanzitutto la maggior parte del tempo il pene sta vasocostretto 22/24 ore. Si ha una erezione però non solo nell’attività sessuale, ma sono le erezioni che avvengono nella notte per esempio. Sono fondamentali per andare a riossigenare un tessuto che altrimenti sarebbe sempre in ipossia. Sono le erezioni mattutine o notturne. Sono le o L’ere