Malattie Infettive

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Università degli Studi di Foggia

“Malattie Infettive”

Prof. G. Angarano 1

Programma del Corso di Malattie Infettive

Prof. G. Angarano

• Epatite Virale Acuta e Cronica (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV).
• Infezione da HIV; AIDS e sindromi correlate.
• Infezioni del tratto digestivo: intossicazioni alimentari, tossinfezioni, infezioni intestinali (Staphylococcus aureus, Colera, E. coli, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile...).
• Parassitosi Intestinali diffuse nel nostro Paese: Amebiasi, Teniasi, Idatidosi, Ossiuriasi, Ascaridiasi, Anchilostomiasi.
• Malattie Esotiche a rischio d’infezione in Italia o per i viaggiatori: Malaria, Leishmaniosi, Schistosomiasi, Filariosi.
• Parotite Epidemica.
• Esantemi e Malattie Esantematiche: Morbillo, Rosolia, Varicella (Herpes zoster), Megaloeritema Infettivo, Esantema Critico, Scarlattina, Erisipela. Altri esantemi vescicolari, Esantemi non infettivi (allergici).
• Infezioni da Herpes Virus: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV.
• Infezioni in corso di gravidanza: TORCH, in particolare la Toxoplasmosi.
• Infezioni da Rickettsie (Rickettsiosi esantematiche).
• Infezioni del SNC: meningiti, encefaliti, ascessi cerebrali.
• Malattia di Lyme da Borrelia burgdorferi, Leptospirosi.
• Tetano e Botulismo.
• Sepsi e Shock settico.
• Endocarditi infettive.
• Brucellosi.
• Infezioni nosocomiali o ospedaliere in particolare nell’ospite immunocompromesso.

Epatiti virali acute e croniche

Epatiti virali

Le sono processi infiammatori acuti o cronici del fegato causati dai virus epatotropi.

Virus dell’epatite A B C D E G o epatitici (HV o Hepatitis virus) distinti in A, B, C, D, E e G.

Tutti i virus epatitici provocano le epatiti acute, i virus B, C, D e G possono provocare le epatiti croniche, mentre le epatiti da virus A ed E non cronicizzano mai, sono autolimitanti e spesso guariscono spontaneamente.

Epatite virale acuta

L’epatite virale acuta è un processo infiammatorio acuto del fegato caratterizzato da degenerazione, rigonfiamento e necrosi degli epatociti infettati, a cui segue rigenerazione epatocitaria e flogosi mesenchimale, con > degli indici di citolisi soprattutto delle transaminasi.

Dal punto di vista Clinico le epatiti acute spesso sono asintomatiche o oligosintomatiche, mentre le forme sintomatiche sono caratterizzate da 4 periodi:

• Periodo di incubazione: di durata variabile a seconda del virus dell’epatite, asintomatico anche se nell’HBV si può avere un > transaminasi.
• Periodo preitterico: caratterizzato da sintomi aspecifici simil-influenzali cioè malessere generale, astenia, febbricola o febbre, anoressia, nausea, vomito, diarrea, sensazione di peso all’ipocondrio dx, raramente dolore intenso per infezione della capsula glissoniana.
• Periodo itterico (fase acuta): da ittero di intensità variabile con bilirubinemia pari a ittero franco bilirubinemia ≥2-3 mg/dl, a subittero con 5 mg/dl con colorazione giallastra della cute e mucose, soprattutto le sclere data l’affinità tra bilirubina e fibre elastiche delle sclere, feci ipocoliche chiare da scarsa eliminazione fecale dello stercobilinogeno, urine ipercromiche, iperpigmentate color marsala poiché la bilirubina diretta è solubile in acqua, supera il filtro renale con eccessiva escrezione urinaria di urobilinogeno, epatomegalia di entità variabile.

Le Indagini di Laboratorio evidenziano un’alterazione degli indici di funzionalità epatica cioè indici di citolisi da necrosi epatocellulare con > transaminasi GOT o AST > GPT o ALT e lieve > indici di colestasi cioè fosfatasi alcalina, bilirubinemia totale e frazionata.

• Periodo della convalescenza: spesso in questa fase si ha la sindrome post-epatitica con astenia, malessere, sensazione di peso all’ipocondrio dx e che tende a risolversi progressivamente con normalizzazione delle transaminasi e restitutio ad integrum della struttura epatica.

Epatite virale cronica

L’epatite virale cronica può essere definita come un processo infiammatorio caratterizzato da necrosi, alterazioni delle fx epatiche e degli indici di citolisi di durata superiore ai 6 mesi.

Dal punto di vista Clinico le epatiti croniche sono asintomatiche per lunghi periodi di tempo, caratterizzate da un > transaminasi, mentre solo nelle fasi avanzate si ha insufficienza epatica e cirrosi con ittero, ipertensione portale, ascite cioè raccolta più o meno abbondante di liquido sieroso trasudativo nel cavo peritoneale da ipoalbuminemia, edemi declivi, epatomegalia, splenomegalia, ematemesi o melena da rottura delle varici esofagee con rapido decadimento delle condizioni generali del pz.

Virus dell’epatite A (HAV)

Il Virus dell’epatite A (HAV), scoperto nel 1973, è un virus ad RNA a singola catena, inizialmente classificato come Enterovirus appartenente alla famiglia Picornaviridae, attualmente è stato collocato nella famiglia degli Eparnavirus.

Presenta un capside a simmetria icosaedrica con Ø di 27 nm, privo di involucro esterno, resistente ai solventi, detergenti, pH acido per cui resiste al succo acido gastrico, inoltre resiste alle alte e basse T°C, infatti può essere congelato a -20°C e conservato per moltissimi anni, e viene disattivato solo a 100°C dopo 5 minuti.

Epidemiologico

Dal punto di vista l’epatite A è diffusa in Africa, America Latina, Sud-Est Asiatico, ex Unione Sovietica favorita dalle precarie condizioni socio-economiche e igienico-sanitarie, con alta incidenza nei bambini dove spesso la malattia è asintomatica ma determina spesso l’infezione immunità e protezione da reinfezioni.

In Italia e altri paesi occidentali colpisce soggetti che si recano nelle aree a rischio, soprattutto soggetti adulti non immunizzati.

Trasmissione

La Trasmissione avviene per via orofecale attraverso l’ingestione di acqua e alimenti contaminati da materiale fecale umano consumati crudi o poco cotti, come verdure, latte, frutti di mare (molluschi), raramente per contatto diretto da persona a persona o per via parenterale in seguito a trasfusioni di sangue o emoderivati, tossicodipendenza. 3

Patogenetico

Dal punto di vista il virus esercita un’azione citopatica diretta: ingerito con acqua o alimenti contaminati, viene assorbito dalla mucosa intestinale e resiste all’ambiente acido gastrico, attraverso il circolo portale raggiunge il fegato dove si lega a recettori presenti sulla superficie delle cellule epatiche, penetra nell’epatocita, si libera del capside, si replica attivamente e viene immagazzinato in vescicole che in seguito a lisi possono infettare le cellule epatiche adiacenti, diffondendo il virus nell’ambiente, oppure vengono riversati nella bile ed eliminati con le feci, soprattutto nel periodo di incubazione e prima settimana di malattia.

Clinico

Dal punto di vista il periodo di incubazione è di 15-50 gg, spesso la malattia decorre in maniera asintomatica oppure esordisce con febbre, malessere, astenia, nausea, dolori addominali, ittero, > transaminasi e bilirubina.

L’epatite A ha un decorso autolimitante e l’80-90% dei pz presenta Ab protettivi in seguito al contatto con il virus, con guarigione spontanea nel giro di 1 mese, senza mai cronicizzare, conferendo immunità duratura che protegge da eventuali reinfezioni.

Spesso si tratta di forme sporadiche con ittero assente, per cui si parla di epatite anitterica, altre volte si ha una complicanza acuta colestatica cioè l’epatite in seguito alla formazione di trombi nei piccoli dotti biliari intraepatici che impediscono il deflusso della bile con ittero a iperbilirubinemia diretta, feci ipocoliche, urine ipercromiche, prurito intenso, >> fosfatasi alcalina e bilirubina > transaminasi, tali da simulare un ittero ostruttivo extraepatico.

Spesso la prognosi è buona con guarigione e restitutio ad integrum.

Diagnosi

La Diagnosi dell’epatite A si basa sull’anamnesi valutando tutti i fattori di rischio e su test sierologici come la tecnica immunoenzimatica Elisa e radioimmunologica per la ricerca degli Ab specifici cioè le IgM che compaiono nelle fasi di esordio e persistono per alcune settimane dopo la guarigione, e IgG che compaiono 2-3 giorni dopo le IgM, persistono per tutta la vita con immunità permanente, per cui sono Ab protettivi.

Prevenzione

La Prevenzione dell’epatite A si basa su misure di carattere generale cioè miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie, evitare il consumo di cibo e acqua contaminati soprattutto nelle aree a rischio.

Inoltre è importante l’immunoprofilassi attiva con vaccino indicata nei soggetti che si recano nelle aree a rischio, omosessuali, tossicodipendenti, emodializzati, familiari di pz affetti da epatite A, soggetti affetti da malattie epatiche croniche.

Il vaccino è costituito da un virus inattivo, nei bambini viene somministrato in 3 dosi per via i.m. (muscolo deltoide) cioè una dose iniziale, una dopo 1 mese e una dopo 6-12 mesi, negli adulti si somministrano 2 dosi a distanza di 6-12 mesi.

Virus dell’epatite E (HEV)

Il Virus dell’epatite E (HEV) scoperto nel 1990, è di difficile classificazione perché ha caratteristiche simili ai Calicivirus e Alphavirus: è un virus a RNA a singola elica, non capsulato, sferico con Ø di 32 nm, responsabile di epidemie in Africa, Russia, Messico e India, favorite da condizioni igienico-sanitarie precarie dove la trasmissione dell’infezione avviene per via orofecale soprattutto attraverso l’acqua contaminata dalle feci.

In Italia l’epatite E rappresenta ~ il 10% delle forme non-A, non-B e non-C, spesso si tratta di forme da importazione legate ai flussi migratori o a viaggi eseguiti nelle aree a rischio.

Tramite la sierodiagnosi è stato dimostrato che il virus dell’epatite E è molto diffuso in Europa nei soggetti risultati negativi agli altri markers epatitici, per questo motivo il virus HEV deve essere preso in considerazione quando ci troviamo di fronte ad un’epatite acuta a sierologia negativa.

Clinico

Dal punto di vista dopo un periodo di incubazione di 2-8 settimane si ha astenia, dispepsia, gastroenteriti, ittero, > transaminasi, eliminazione del virus con le feci. La malattia è autolimitante con guarigione senza mai cronicizzare, anche se nelle donne al 3° trimestre di gravidanza spesso si ha l’insorgenza dell’epatite fulminante con morte nel 40% dei casi, caratterizzata da necrosi epatica massiva con comparsa precoce di insufficienza epatica grave, manifestazioni emorragiche da deficit dei fattori della coagulazione o da CID, encefalopatia epatica acuta (flapping tremor o tremore a battito d’ala), caratterizzata da tremori, difficoltà nel linguaggio, amnesie, disorientamento temporo-spaziale, agitazione, fino al coma nel giro di qualche h.

Inoltre il pz presenta ittero severo e ingravescente, << tempo di protrombina PT (<25%), con ipoalbuminemia, ascite, iperammoniemia, insufficienza renale acuta con oligo-anuria, insufficienza cardiaca respiratoria: l’unica possibilità terapeutica è il trapianto epatico. 4

Diagnosi

La Diagnosi di epatite E si basa sul test immunoenzimatico ELISA per la ricerca degli Ab nel siero cioè le IgM che compaiono durante la fase acuta e permangono in circolo per alcune settimane, poi compaiono le IgG che persistono a lungo in circolo come segno di infezione pregressa.

Virus dell’epatite B (HBV)

Il Virus dell’epatite B (HBV) scoperto nel 1969, appartiene alla famiglia Hepadnaviridae, ha un capside a simmetria sferica con Ø di 42 nm, costituito da un nucleo centrale o core contenente il genoma virale e da un involucro esterno o envelope di natura lipoproteica.

Il genoma del virus B è costituito da una molecola di DNA circolare parzialmente a doppia elica, infatti presenta un filamento corto incompleto a polarità positiva (S+) e un filamento lungo a polarità negativa (L-) con ~ 3200 nucleotidi costituito da 4 geni sovrapposti (non contigui) a lettura aperta che consentono di leggere il genoma più volte, in particolare il gene S che codifica per l’Ag di superficie HBsAg presente sull’involucro virale e il gene C che codifica per l’Ag della regione del core virale HBcAg che è una proteina nucleocapsidica.

Il gene C è preceduto dalla regione pre-core che codifica per la proteina strutturale HBeAg localizzata nello spessore del capside, la cui presenza in circolo è indice di replicazione virale attiva cioè di viremia o infettività.

Poi abbiamo il gene P che codifica per la DNA polimerasi e il gene X.

In realtà il virus dell’epatite B si comporta come un virus a RNA: si lega ai recettori presenti sulla superficie della cellula epatica, penetra nella cellula per endocitosi, si libera del suo rivestimento e si ha l’integrazione tra il genoma virale e genoma della cellula ospite che rappresenta una condizione necessaria ma non sufficiente per la cancerogenesi, iniziando la replicazione virale con intervento di vari enzimi: l’enzima DNA polimerasi corregge l’errore di lettura del DNA completando il tratto mancante a livello del filamento corto, l’enzima topoisomerasi nucleare converte il DNA circolare aperto in DNA circolare chiuso covalentemente, l’enzima RNA polimerasi trascrive un’elica del DNA circolare chiuso in RNA a singola elica con formazione dell’RNA pregenomico che per intervento dell’enzima trascrittasi inversa viene convertito in DNA.

Per cui il virus HBV ha le stesse caratteristiche di variabilità genetica dei Retrovirus (HIV), infatti la trascrittasi inversa, rispetto alla DNA polimerasi, non riesce a correggere gli errori di lettura del DNA, per cui ad ogni ciclo di replicazione si formano virus mutanti molto eterogenei, capaci di eludere il sistema immunitario, resistere alle terapie con IFN, vaccini e di cronicizzare.

Patogenetico

Dal punto di vista il virus B non è citolitico ma il danno epatico è immunomediato per azione dei linfociti T CD8+ e cellule NK che riconoscono gli Ag presenti sulla superficie delle cellule epatiche infettate (Agc) e le aggrediscono.

In caso di mutazioni genetiche si sviluppano dei virus mutanti che riescono ad eludere il sistema di difesa immunitario, come la mutazione puntiforme del gene pre-C con deficit di sintesi dell’HBeAg ad alto rischio di epatite fulminante.

Epidemiologico

Dal punto di vista l’epatite B è diffusa in tutto il mondo, soprattutto in Asia, Africa e Paesi Tropicali dove provoca 1 milione di morti/anno, mentre l’Italia è a moderata-media endemia con picco più alto in Puglia e Campania, anche se il tasso di incidenza è diminuito negli ultimi anni grazie alla vaccinazione anti-epatite B che è obbligatoria in tutti i bambini, controllo delle trasfusioni di sangue e campagna di prevenzione contro l’AIDS con rapporti sessuali protetti.

Trasmissione

La Trasmissione dell’infezione può avvenire in diversi modi:

• Per via parenterale attraverso trasfusioni di sangue o emoderivati più rara rispetto al passato grazie al controllo delle sacche di sangue.
• Per via percutanea attraverso siringhe o aghi contaminati con rischio maggiore nei tossicodipendenti e operatori sanitari, uso di strumenti non sterili, rasoi, pettini, forbici, trattamenti estetici con strumenti non monouso come manicure, pedicure, tatuaggi, piercing.
• Trasmissione mediante altri liquidi biologici: saliva, sudore, latte materno, liquido seminale e secrezioni vaginali in particolare in caso di rapporti sessuali con partner diversi e non protetti.
• Trasmissione da madre (HBsAg+) a feto per via transplacentare verticale o durante il passaggio nel canale del parto. Il 90-100% dei neonati diventa portatore cronico del virus ad alto rischio di sviluppare un’epatite cronica attiva con cirrosi ed epatocarcinoma, ecco perché è importante l’immunoprofilassi e la vaccinazione del neonato entro la 1^a settimana dopo la nascita. 5

Clinico

Dal punto di vista l’epatite acuta dopo un periodo di incubazione di 60-120 gg esordisce con malessere e anoressia, e dopo alcuni gg si ha la comparsa di ittero con urine ipercromiche e cute giallastra, > transaminasi intorno alla 12^a settimana di malattia (3° mese).

Nell’85-90% dei casi si ha la guarigione, solo nell’1-3% dei casi si ha l’epatite fulminante con mortalità nel 50% dei casi, mentre l’epatite cronica colpisce il 10% dei soggetti adulti favorita dalla resistenza all’IFN, infezione da virus mutanti, immunodepressione da AIDS e terapia immunosoppressiva in caso di linfomi e anti-rigetto post-trapianto.

Si parla di epatite B cronica se dopo 6 mesi di malattia il laboratorio evidenzia la persistenza di livelli delle transaminasi e soprattutto di HBsAg, nel 60% dei casi evolve verso la cirrosi e l’epatocarcinoma, mentre nel 40% dei casi si ha l’evoluzione verso lo stato di portatore sano di HBsAg, per cui possiamo fare una distinzione tra:

• Epatite B cronica tipica: caratterizzata dalla presenza nel siero di HBsAg, HBeAg, DNA virale e dalla presenza nel fegato dell’HBcAg a cui segue la comparsa delle IgM anti-Agc nel siero. In genere si tratta di una forma asintomatica che raramente evolve verso la cirrosi.
• Epatite B cronica atipica: causata da virus B mutanti.