Concetti Chiave
- La mutazione del gene della Huntingtina, caratterizzata da ripetizioni della sequenza CAG, porta a una proteina mal ripiegata che compromette il funzionamento dei mitocondri, specialmente nei neuroni.
- I mitocondri sono fondamentali per l'omeostasi cellulare, gestendo la sintesi di ATP, il ciclo dell'urea e il controllo dell'apoptosi, oltre a regolare lo stato redox e il calcio cellulare.
- Il meccanismo di mitofagia, attivato da Pink1 e Parkin, è vitale per il controllo qualità dei mitocondri, eliminando quelli danneggiati attraverso un processo di degradazione specializzata.
- L'eteroplasmia si riferisce alla coesistenza di mtDNA sano e mutato nella stessa cellula, mentre il mosaicismo descrive tessuti con cellule geneticamente diverse, influenzando così la gravità delle malattie mitocondriali.
- Le mutazioni del mtDNA alterano la catena respiratoria e la fosforilazione ossidativa, causando danni maggiori in organi con elevato fabbisogno energetico come il cervello e i muscoli.
Mutazione del gene della Huntingtina
È dovuta alla mutazione del gene della Huntingtina che presenta la ripetizione della sequenza CAG che codifica per l'amminoacido glutammina. La proteina risulterà così più lunga ed assumerà un ripiegamento sbagliato. Questa proteina mutata interagisce direttamente con le proteine come la proteina Drp1, responsabile della fissione. Come nella Trisomia 21, anche qui si ha mancanza di energia. I neuroni sono le vittime maggiori del malfunzionamento dei mitocondri, poiché hanno bisogno di un maggiore fabbisogno energetico e non potendosi riprodurre non hanno la possibilità di eliminare i mitocondri danneggiati. È quindi fondamentale il corretto funzionamento del network.
Funzioni dei mitocondri
I mitocondri regolano l’omeostasi cellulare: sintesi i ATP, gestione del ciclo dell'urea, sintesi di ormoni, dell'eme, di amminoacidi e acidi grassi. Regolano lo stato redox della cellula, cioè la presenza di elettroni, l’omeostasi del calcio e controllo dell'apoptosi.
Il network mitocondriale è regolato da proteine:
- Fusione: regolata da mitofusine 1 e 2 (GTPasica) e da OPA1. Le alterazioni di queste mitofusine causano la formazione di cluster (blocchi di mitocondri). Un mitocondrio leggermente danneggiato può essere fuso con altri mitocondri per dare comunque il suo contributo.
- Fissione: regolata da Fis-1 e DRP-1. La divisione dei mitocondri è utile anche ad eliminare quelli danneggiati (mitofagia) o a dividerli correttamente nelle cellule figlie. La loro capacità di adattarsi alle esigenze cellulari li rende organelli plastici, e si spostano sfruttando i microtubuli.
Meccanismo di mitofagia
Il sistema che fa il “controllo qualità” dei mitocondri è il meccanismo Pink1/Parkin. Pink1 ha attività chinasica che generalmente entra all’interno del mitocondrio. Quando il mitocondrio è danneggiato, perde il potenziale di membrana è Pink1 si accumula sulla membrana del mitocondrio. A questo punto fosforila la parkina (ubiquitina ligasi) e l’ubiquitina stessa. Così il mitocondrio segnalato con l’ubiquitina viene degradato. Questo processo è la mitofagia, cioè un tipo di autofagia altamente specializzato per i mitocondri. Difetti di questo meccanismo sono correlati al parkinson. A questo punto possiamo avere:
- Omoplasmia: tutte le copie di mtDNA sono identiche.
- Eteroplasmia: ci sono copie di mtDNA sane e mutate nella stessa cellula.
Eteroplasmia e mosaicismo
La malattia e la gravità della malattia che ne deriva, dipendono dalla percentuale di mtDNA malati rispetto ai sani in una cellula e in un tessuto. La malattia si manifesta quando si raggiunge la soglia critica, cioè quando la percentuale di mitocondri mutanti in un tessuto supera un certo limite che dipende dal tipo di mutazione, tipo di cellula ed età. Un tessuto con cellule geneticamente diverse è detto mosaicismo.
Il grado di eteroplasmia all’interno di una cellula può variare nel tempo in seguito ai processi di fissione/fusione o in base alla segregazione dei mitocondri in mitosi. Infatti potrà creare cellule figlie sane se le passa casualmente tutti mitocondri sani.
Impatto delle mutazioni del mtDNA
Le mutazioni del mtDNA creano malfunzionamenti nella catena respiratoria e fosforilazione ossidativa, proprio perché il mitocondrio per queste funzioni specifiche utilizza proteine del suo mtDNA. Il cervello e muscoli avranno un danno maggiore rispetto al fegato ad esempio, poiché hanno bisogno di più energia. Il mtDNA è ereditato esclusivamente dalla madre, poiché i mitocondri dello spermatozoo si trovano nella coda che però andrà persa nella fecondazione. Nel figlio si avrà la patologia con gravità che può variare in base alla quantità di mitocondri mutati che ha ereditato. La MERRF è una delle patologie mitocondriali più severe. Si presenta principalmente con contrazioni muscolari involontarie brusche e debolezza muscolare. Al microscopio si vedono accumuli di mitocondri sotto le fibre muscolari, poiché la cellula prova ad ovviare al malfunzionamento producendo più mitocondri. La causa è una mutazione puntiforme nel gene che codifica per il tRNA per la Lisina.
Domande da interrogazione
- Qual è la causa della malattia di Huntington?
- Quali sono le principali funzioni dei mitocondri?
- Come avviene il meccanismo di mitofagia?
- Cosa si intende per eteroplasmia e mosaicismo?
- Qual è l'impatto delle mutazioni del mtDNA sulla salute?
La malattia di Huntington è causata dalla mutazione del gene della Huntingtina, caratterizzata dalla ripetizione della sequenza CAG che porta a una proteina anomala, influenzando negativamente il funzionamento dei mitocondri e causando un aumento del fabbisogno energetico nei neuroni.
I mitocondri sono fondamentali per l'omeostasi cellulare, poiché sono coinvolti nella sintesi di ATP, nella gestione del ciclo dell'urea, nella sintesi di ormoni e nella regolazione dello stato redox della cellula, tra le altre funzioni.
La mitofagia è un processo di autofagia specializzato per i mitocondri, regolato dal sistema Pink1/Parkin, che segnala i mitocondri danneggiati per la degradazione, contribuendo così al mantenimento della qualità mitocondriale.
L'eteroplasmia si riferisce alla presenza di copie di mtDNA sane e mutate nella stessa cellula, mentre il mosaicismo indica la presenza di cellule geneticamente diverse in un tessuto, con la gravità della malattia che dipende dalla percentuale di mtDNA mutato.
Le mutazioni del mtDNA possono causare malfunzionamenti nella catena respiratoria e nella fosforilazione ossidativa, con effetti più gravi su tessuti ad alto fabbisogno energetico, come cervello e muscoli, e possono portare a patologie mitocondriali severe come la MERRF.
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