Concetti Chiave
- Le cellule T regolatorie sono caratterizzate dalla presenza del gene FOXP3, fondamentale per la loro funzione e sviluppo.
- La sindrome IPEX è una grave immunodeficienza legata al cromosoma X, che porta a una carenza di cellule T regolatorie e a malattie autoimmuni e infiammatorie intestinali.
- I linfociti T regolatori modulano la risposta immunitaria sequestrando IL2 e secernendo citochine come IL10 e TGF-beta, che inibiscono l'attivazione dei linfociti effettori.
- Attraverso il recettore CD39, i linfociti T regolatori producono adenosina da ATP, inibendo ulteriormente l'attivazione dei linfociti T.
- L'espressione di CTLA-4 è cruciale per la regolazione della risposta immunitaria, in quanto interagisce con CD80/86 e attiva meccanismi che diminuiscono la disponibilità di triptofano, influenzando la proliferazione cellulare.
Ruolo delle cellule T regolatorie
Le cellule T regolatorie sono distinte anche per un altro aspetto: il locus che codifica per FOXP3. Gli esperimenti che hanno portato a questa conoscenza sono stati condotti da Shimon Sakaguchi e comportano il trasferimento adottivo in topi immunodeficienti. In particolare, in questi topi il trasferimento di CD4 non separati permette di ripristinare la normale risposta immunologica per un tempo limitato, ma se si trasferiscono solo linfociti effettori, togliendo prima del trasferimento linfociti CD25 positivi, questi animali sviluppano malattie autoimmunitarie e presentano anche un’insorgenza di forme di malattie infiammatorie dell’intestino.
Scoperta dell'immunodeficienza IPEX
L’altro evento importante è stata la scoperta dell’immunodeficienza IPEX (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy x-linked syndrome), trasmessa con il cromosoma X, dove i figli maschi sviluppano una deficienza delle cellule T regolatorie che si caratterizza per la presenza di malattie autoimmuni e per l’elevata frequenza di malattie infiammatorie dell’intestino, analogamente a quello che si era visto nel topo, in più con un aumento cospicuo delle risposte allergiche.
Quello che è assente in questi soggetti sono le cellule T regolatorie perché viene meno FOXP3 ed essendo questo trasferito con il cromosoma X, la mutazione del gene è sufficiente in singola copia.
Meccanismi di azione delle cellule T
Si presume che uno dei meccanismi principali sia l’azione di SINK da parte del recettore per IL2. All’inizio di una risposta immunitaria, anche nel caso in cui ci dovesse essere un’attivazione di antigeni self, la produzione iniziale di IL2 viene sequestrata dai linfociti T regolatori che, esprimendo sin dall’inizio il recettore, rispondono, proliferano e competono con l’attivazione dei linfociti T vergini specifici per l’antigene self. Ci sono però diversi meccanismi che sono stati descritti. Ad esempio, i linfociti T secernono diverse citochine (IL10, IL35, TGF-beta) il cui effetto è quello di spegnere i linfociti effettori. Tuttavia, TGF-beta, a seconda del contesto, può anche spingere la differenziazione di linfociti naïve verso linfociti T H17. I linfociti T regolatori possono anche produrre, attraverso due ectonucleotidasi di superficie, di cui una prende il nome di CD39, adenosina, a partire da ATP, che agisce attraverso recettori specifici che danno segnale inibitorio ai linfociti T, attraverso la modulazione di cAMP.
È poi importante che CTLA-4 venga espresso in superficie per diversi motivi: si pensa, ma questo è ancora oggetto di critica, che possa legare CD80/86 dando così un segnale alle APC, che esprimono macromolecole stimolatorie, portando all’attivazione di IDO, il quale catabolizza la produzione chinoneurine a partire da triptofano. Ha quindi un’azione duplice: diminuisce la concentrazione di trp (importante per la proliferazione cellulare) e produce delle chinoneurine legate da aril-hydrocarbon receptors (AHR) che inviano segnali di spegnimento.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle cellule T regolatorie nel mantenimento della risposta immunologica?
- Cosa comporta l'immunodeficienza IPEX e quali sono le sue conseguenze?
- Quali meccanismi utilizzano le cellule T regolatorie per inibire i linfociti effettori?
- Qual è l'importanza dell'espressione di CTLA-4 nelle cellule T regolatorie?
Le cellule T regolatorie, attraverso il gene FOXP3, sono fondamentali per prevenire malattie autoimmuni e infiammatorie. Il trasferimento di linfociti CD25 positivi in topi immunodeficienti ripristina temporaneamente la risposta immunologica, mentre la loro assenza porta a malattie autoimmuni e infiammazioni intestinali.
L'immunodeficienza IPEX, trasmessa tramite il cromosoma X, causa una deficienza di cellule T regolatorie nei maschi, portando a malattie autoimmuni e infiammatorie intestinali, oltre a un aumento delle risposte allergiche, a causa della mancanza di FOXP3.
Le cellule T regolatorie inibiscono i linfociti effettori attraverso la produzione di citochine come IL10, IL35 e TGF-beta, e mediante la secrezione di adenosina da ATP, che modula i segnali inibitori nei linfociti T, contribuendo a spegnere le risposte immunitarie.
L'espressione di CTLA-4 è cruciale poiché può legare CD80/86, influenzando le APC e attivando IDO, che riduce la disponibilità di triptofano e produce chinoneurine, contribuendo così a spegnere le risposte immunitarie e limitare la proliferazione cellulare.
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