Lezioni, Oncologia

Oncologia: studi clinici

Definizione di studio clinico

Per studio clinico si definisce:

• Un esperimento scientifico che genera dati clinici con lo scopo di valutare uno o più trattamenti applicati ad una determinata popolazione di pazienti.
• DM 15/07/2007 → ogni sperimentazione condotta su soggetti umani intesa ad identificare o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di un prodotto in sperimentazione, e/o studiare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di un prodotto in sperimentazione con l’obiettivo di valutarne sicurezza ed efficacia.

In definitiva è uno studio che coinvolge i pazienti, disegnato in accordo con i principi di metodologia scientifica (→ Good Clinical Practice (GCP) regolata una conferenza internazionale che si riunisce 2 volte l’anno), con lo scopo di individuare il trattamento più efficace / test diagnostico più accurato / fattore prognostico più predittivo per futuri pazienti con le stesse caratteristiche.

Per trasferire le acquisizioni dello studio alla pratica clinica e poter confrontare i risultati ottenuti è necessario avere metodo e rigore nella conduzione dello studio, e questo è permesso seguendo il protocollo sperimentale (→ documento formale che riporta dettagliatamente il piano di svolgimento dello studio), strutturato in paragrafi.

Struttura del protocollo sperimentale

a) Prima pagina → titolo, fase, codice identificativo della sperimentazione, promotore, versione e data di stesura.

b) Razionale:

• Background → riassunto dello stato dell’arte delle conoscenze relative al trattamento in esame.
• Motivazioni e supporti scientifici che hanno generato l’ipotesi da studiare.

c) Obiettivi → definizione chiara e precisa di ciò che lo studio persegue.

• Obiettivo primario → quesito principale valutato con l’endpoint primario che definisce tipo di studio e dimensioni del campione (sample size).

Attività → capacità di indurre le modificazioni che si presume portino benefici (es. riduzione del V della massa tumorale) NON.

Per questo obiettivo primario si utilizzano gli endpoint di attività (→ ORR), i quali tuttavia possono essere utilizzati per far approvare un farmaco (es. non sempre una massa più piccola porta dei benefici clinici al paziente).

Efficacia → capacità di indurre i benefici per ottenere i quali il farmaco viene somministrato (es. sopravvivenza >, migliore qualità di vita).

Per questo obiettivo primario si utilizzano gli endpoint di efficacia (→ OS, PFS, TTP).

• Obiettivi secondari → quesiti scientifici correlati all’obiettivo primario, utilizzati in studi in cui il quesito clinico da affrontare risulti complesso.

d) Disegno dello studio:

• Endpoint (variabili di risposta) → parametri clinici o biologici misurati per la valutazione del conseguimento degli obiettivi primari e secondari nelle varie fasi di studio.

Endpoint primari → obiettivo primario.

Endpoint secondari → obiettivo secondario.

Per la corretta lettura di un endpoint bisogna avere:

• Un punto d’inizio:
  • Diagnosi.
  • Inizio della terapia.
• Un punto di fine:
  • Progressione, remissione, morte.

“Evento” →

• “Uncensored” → l’evento si è verificato.
• “Censored” database lock → l’evento non si è verificato entro il (→ data finale dello studio).

In questi casi l’ultima informazione sul paziente si ha dall’ultimo follow-up, problema tipico degli endpoint di progressione:

• PFS → pazienti vivi senza progressione di malattia all’ultimo follow-up → non sappiamo se dopo il database lock la malattia sia progredita.
• TTP: pazienti vivi senza progressione di malattia all’ultimo follow-up.
  • Pazienti morti per cause non riferibili alla malattia, compresa la tossicità ai farmaci (→ informazione importante che viene persa con questo endpoint).

Questo problema non interessa invece l’endpoint OS (→ non ci sono eventi censored in quanto l’evento è la morte).

Data dell’ultimo follow-up → ultima volta in cui abbiamo avuto notizie sulla salute del paziente in esame.

Questi indicatori devono essere ben definiti per poter essere riproducibili e coerenti con altri studi effettuati su popolazioni simili (→ essenziale specificare gli strumenti impiegati per la valutazione di un effetto, i quali dovranno essere gli stessi per tutta la durata della sperimentazione).

Endpoint più utilizzati

Overall survival (OS) → tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso → valutazione della sopravvivenza.

Viene considerato il gold standard per dimostrare un reale beneficio clinico in quanto non è influenzabile da considerazioni soggettive, tuttavia è sensibile ad una serie di problematiche:

• Richiede un numero elevato di soggetti.
• Richiede un periodo di follow-up lungo.
• Rischio di confondimento e cross-over → OS influenzabile da terapie ricevute successivamente alla fase di trattamento in studio.

Disease free survival (DFS) → tempo trascorso dalla randomizzazione al verificarsi dell’evento.

In base alla descrizione di “evento” si distinguono:

• Event-free survival (EFS) → tempo all’evento a prescindere dalla causa. Sono inclusi tutti gli eventi, ad eccezione delle morti nel follow-up.
• Time to recurrence (TTR) → tempo a qualsiasi evento correlato al tumore. Per evento si intende SOLO recidive o morti dovute al tumore, non altro.
• Relapse-free survival (RFS) → tempo all’evento a prescindere dalla causa, ad eccezione dei secondi tumori. Per evento si intende:
  • Recidive o morti dovute al tumore.
  • Morti per tossicità del trattamento.
  • Morti per altre cause.

La DFS viene frequentemente utilizzata al posto dell’OS come indicatore alternativo negli studi che valutano le terapie adiuvanti dell’early breast cancer, in quanto per ottenere un risultato in termini di sopravvivenza nei soggetti trattati ci vuole molto tempo (→ lunga aspettativa di vita per questa popolazione).

Utilizzando la DFS si dà per assunto che la progressione di malattia sia un predittore dell’evento morte, per questo è stata legittimata come endpoint alternativo all’OS.

Progression-free survival (PFS) → intervallo che va dalla randomizzazione all’evidenza di progressione di malattia o morte per qualsiasi causa.

Questo parametro viene utilizzato assieme al TTP come endpoint primario del 60% degli studi relativi a terapia del ca mammario avanzato al posto dell’OS per 3 motivi:

• Sopravvivenza dei pazienti con tumore avanzato sempre più lunga grazie all’introduzione di molti nuovi farmaci → OS richiede troppo tempo.
• Pressione per sperimentazioni più brevi da parte di case farmaceutiche ed enti.
• OS influenzabile dalle nuove terapie disponibili, impiegate in modo sequenziale anche dopo la fine dello studio e con peso relativo non valutabile.

L’endpoint PFS è comunque migliore del TTP in quanto rileva sia i decessi correlati alla malattia sia le tossicità fatali (→ dati registrati come “censored” in TTP).

Time to progression (TTP) → intervallo che va dalla randomizzazione all’evidenza di progressione di malattia o morte causata SOLO dalla malattia stessa.

Questo endpoint viene utilizzato assieme alla PFS negli studi sul ca mammario avanzato, tuttavia bisogna considerare che registra SOLO la progressione di malattia e NON l’evento morte (→ molti studi confondono i 2 endpoint e valutano la morte come evento nella TTP).

Overall response rate (ORR) → effetto misurabile ed osservabile che la terapia ha sulla malattia in un periodo di tempo predefinito.

Viene utilizzato di solito negli studi di fase II, tuttavia non è considerato un valido endpoint per l’approvazione di un farmaco in quanto una riduzione della massa tumorale non si traduce sempre in un beneficio clinico per il paziente (viceversa per i farmaci molecolari → possibilità di beneficio clinico senza riduzione della massa).

• Descrizione del tipo di studio.
• Schema raffigurante i bracci di trattamento.
• Specifiche riguardo a farmaci, dosaggi, tipo di somministrazione e durata → essenziale anche per il paziente coinvolto nello studio, il quale deve sapere tutte le modalità dello studio prima di accettare.

e) Criteri di eleggibilità dei partecipanti allo studio:

• Criteri di inclusione.
• Criteri di esclusione.

Più questi criteri sono restrittivi e più riproducibili saranno i risultati su una popolazione simile a quella dello studio, tuttavia sarà più difficile poterli generalizzare a tutte le popolazioni di pazienti: per questi motivi si tende a partire dal razionale genetico (es. trastuzumab in pazienti con HER2 iper-espresso).

f) Criteri di valutabilità dell’endpoint → strumenti diagnostici da impiegare per l’identificazione delle lesioni di malattia e per il monitoraggio delle loro modificazioni durante il trattamento.

• Standardizzazione → l’approccio deve essere seguito per tutta la durata dello studio (es. stadiazione sempre con TC, NON passare ad ecografia!).
• Valutazione delle risposte → necessario chiarire i parametri utilizzati.

Per valutare la risposta al trattamento si può misurare il diametro o il V della massa tumorale, stando però attenti a non cadere in errore:

• Necrosi centrale → diametro = ma cellule all’interno morte.
• Pseudo-progressione del melanoma → infiammazione attorno al tumore con massa che sembra ingrandita ma in realtà non lo è.
• Uniformità del follow-up → intervalli stretti tra i controlli permettono di evidenziare precocemente un’eventuale evoluzione della malattia.

Questo parametro deve essere valutato attentamente nel confronto fra studi, in quanto si possono trarre conclusioni errate valutando le relative PFS in presenza di intervalli diversi nel follow-up (→ PFS in genere multiplo dell’intervallo fra i controlli negli studi oncologici).

g) Criteri per la valutazione della tossicità → comportamento da tenere nell’occorrenza di eventi correlati al farmaco (→ continuare, interrompere o modificare il dosaggio).

Per valutare il grado di tossicità si utilizzerà la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), inoltre è necessario specificare metodi e tempistiche di rilevazione degli effetti collaterali.

h) Considerazioni statistiche:

• Metodi statistici utilizzati.
• Tempistiche per eventuali analisi intermedie.
• Calcolo delle dimensioni del campione → stima del numero di pazienti da reclutare affinché lo studio abbia sufficiente potenza statistica per evidenziare una differenza ritenuta significativa dal punto di vista clinico e tale da giustificare l’introduzione del nuovo trattamento nella pratica clinica.

Uno studio troppo piccolo può fare incorrere in 2 tipi di errore:

• Errore statistico α (tipo I o FP) → probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla quando essa è vera, ossia concludere che esiste un effetto del trattamento quando in realtà non ci sono differenze tra i trattamenti esaminati.
• Errore statistico β (tipo II o FN) → probabilità di non rifiutare l’ipotesi nulla quando è vera l’ipotesi alternativa, ossia concludere erroneamente che non ci sono differenze tra i trattamenti esaminati.

La potenza dello studio (1 - β) è la probabilità di ottenere un risultato statisticamente significativo se vi è veramente una differenza tra i trattamenti esaminati.

• Elenco delle variabili da analizzare.
• Definizione della popolazione di riferimento.

i) Aspetti etici ed organizzativi:

• Modulo di Consenso Informato da far firmare al paziente per la GCP → specificare una serie di aspetti:
  • Motivo dello studio.
  • Procedure specifiche impiegate per diagnosi e trattamento (es. prelievi particolari).
  • Trattamenti alternativi (es. per os vs ev).
  • Potenziali rischi e benefici legati alla partecipazione allo studio.
  • Diritto di non partecipare o di poter abbandonare lo studio quando si vuole (→ drop out).
  • Indennizzo assicurativo:
    • Copertura assicurativa per effetti avversi non previsti o errori tecnici.
    • Copertura NON prevista per evenienza di effetti avversi preventivamente dichiarati al paziente, inclusa la morte.
• Principi etici:
  • I benefici potenziali giustificano i rischi?
  • Esistono garanzie adeguate per i partecipanti allo studio?
  • La selezione dei pazienti rispetta i criteri di equità?

Fasi della sperimentazione clinica

Gli studi clinici in oncologia possono avere un obiettivo preventivo, diagnostico o terapeutico.

Per quanto riguarda la sperimentazione clinica, si distinguono 3 fasi di sviluppo del farmaco:

1) Fase I

Fase I (studi di tipo “farmacologico”):

• Obiettivi:
  • Obiettivo primario:
    • Farmaci citotossici → determinare la dose massima tollerata (DTM) della molecola in esame da sola o in combinazione.

Si tratta della dose massima somministrabile al paziente che determina una tossicità accettabile e reversibile, utilizzata poi come dose ottimale negli studi successivi.

• Farmaci biologici → determinare la dose biologica ottimale (OBD), intervallo di dose in grado di produrre il massimo effetto biologico senza causare una tossicità dose-limitante.

L’OBD permette di identificare un range biologico che fornisca il razionale biologico su cui pianificare le fasi II e III di sviluppo della molecola.

• Obiettivi secondari → profilo farmacocinetico e farmacodinamico del farmaco:
  • Sicurezza del prodotto.
  • Distribuzione della molecola nel corpo.
  • Metabolizzazione.
  • Eliminazione.
• Disegno dello studio → disegno non controllato (→ 1 solo braccio senza il braccio di controllo).
• Dose = 1/10 della LD₁₀ nel topo.

Valutabilità → si parte da una LD₁₀ (→ dose letale per il 10% degli animali) e si aumenta progressivamente.

La MDT sarà la dose inferiore a quella in grado di dare nei 2/3 dei pazienti una tossicità ≥ III-IV grado secondo la scala CTCAE.

• Criteri di eleggibilità:
  • Inclusione:
    • Pazienti con diversi tipi di cancro non più responsivi ai trattamenti convenzionali ma con un’aspettativa di vita di almeno 1-2 mesi.
    • Pazienti con 1 solo tipo di cancro.
  • Esclusione → volontari sani (→ le molecole sono potenzialmente tossiche).
• Dimensioni del campione → circa 20 pazienti.

2) Fase II

Fase II (studi di tipo terapeutico “esplorativo”):

• Obiettivi:
  • Obiettivo primario → valutare l’attività del trattamento sperimentale in specifici tipi di tumore.
  • Impedire che vengano portati avanti nello sviluppo farmaci inattivi.
  • Impedire che siano abbandonati farmaci promettenti.
  • Obiettivo secondario → definizione ulteriore del profilo di tossicità.
• Disegno dello studio:
  • Endpoint:
    • Farmaci citotossici → ORR (→ riduzione della massa tumorale).
    • Farmaci biologici → TTP (→ modificazione della malattia possibile senza evidente riduzione delle lesioni).
  • Tipo di studio:
    • Disegno non controllato (= fase I).
    • Studi di fase II randomizzati → NON sono studi di confronto, ma vengono utilizzati per evitare errori di selezione dei pazienti.

Studio di calibrazione → valutazione dell’attendibilità del braccio sperimentale.

Studio di selezione → pazienti randomizzati a ricevere dosi diverse dello stesso farmaco sperimentale.

In questo caso si identifica il trattamento con > probabilità di successo in un eventuale studio di fase III.

Discontinuation design → trattamento sperimentale iniziale e successiva suddivisione della popolazione in esame:

• Progressione di malattia → il paziente esce dallo studio.
• Stabilità di malattia → randomizzazione caso-controllo.
• Risposta obiettiva → proseguimento della terapia.

Con questo tipo di studio si presta ad analizzare farmaci con attività citostatica (→ biologici → eliminati in uno studio con disegno non controllato tipico).

• Valutabilità:
  • Farmaci citotossici → risposta obiettiva (→ riduzione volumetrica delle lesioni tumorali secondo i criteri RECIST).
  • Farmaci biologici → progressione di malattia.
• Criteri di eleggibilità:
  • Inclusione → pazienti con uno specifico tipo di neoplasia e con un’aspettativa di vita di almeno 2-3 mesi.
  • Esclusione → trattamenti consolidati disponibili, da usare in prima linea (→ terapia sperimentale solo dopo fallimento degli stessi).
• Dimensioni del campione → 30-80 pazienti.

3) Fase III

Fase III (studio di tipo terapeutico “confirmatorio”):

• Obiettivi:
  • Obiettivo primario → confrontare l’efficacia di un nuovo trattamento (sperimentale) rispetto al trattamento standard, al placebo o alla “best supportive care”.
  • Dimostrare/confermare l’efficacia.
  • Definire il profilo di sicurezza.
  • Stabilire la relazione dose/risposta.
• Obiettivi secondari:
  • Valutazione della tollerabilità → caratteristiche e frequenza degli effetti collaterali.
  • Analisi della qualità di vita.
  • Quantificazione del beneficio clinico.
• Disegno dello studio:
  • Endpoint → OS, DFS, RFS, EFS, PFS, TTP.
  • Tipo di studio disegno.