Lezioni, Nefrologia

Nefrologia: glomerulonefriti

Gruppo di malattie renali caratterizzate da processi infiammatori che colpiscono prima i glomeruli e successivamente gli altri componenti del tessuto renale; sono la terza causa di IRC dialitica (dopo diabete e hpt arteriosa) e conseguono nella maggior parte dei casi a processi autoimmuni.

Il processo patogenetico alla base del danno autoimmune consiste in una serie di fasi:

• Deposito renale di immunocomplessi circolanti e/o formazione in sito degli stessi.
• Attivazione del complemento e infiltrazione leucocitaria → flogosi.
• Danno glomerulare → proteinuria (in aumento).
• Riassorbimento delle proteine urinarie da parte delle cc. tubulari.
• Produzione locale di mediatori della flogosi (MCP-1, osteopontina, RANTES) → infiltrato tubulo-interstiziale.
• Transdifferenziazione delle cc. tubulari in fibroblasti interstiziali → fibrosi progressiva.

Le GN si distinguono in primitive e secondarie, ma clinicamente si manifestano o in sdr nefritica o in sdr nefrosica.

Sdr nefritica

• Patogenesi: si ha una vasculite focale che si instaura rapidamente e che determina sclerosi precoce dei capillari glomerulari (→ macroematuria con proteinuria modesta in quanto si ha sclerosi rapida).
• Manifestazione clinica: oliguria, ritenzione idro-salina, hpt V-dipendente, edema alle zone lasse della cute (es. borse sotto gli occhi), macroematuria.
• Dati di laboratorio: proteinuria < 3g/die, GFR <, creatininemia >.

Sdr nefrosica

• Patogenesi: viene a mancare la funzionalità del podocita (permeabilità selettiva, protezione dei capillari glomerulari, rimodellamento della membrana basale glomerulare, endocitosi di alcune proteine filtrate) secondo uno dei tre gruppi di podocitopatie:
  • Alterazione anatomica dei podociti e del diaframma.
  • Riduzione del numero dei podociti.
  • Proliferazione dei podociti con collasso della matassa glomerulare.

In tutti i casi si avrà perdita di proteine a causa dell’alterata distribuzione delle cariche anioniche sulla barriera glomerulare e dell’alterazione anatomica dei pori (→ passaggio di proteine > 150kDa).

• Manifestazione clinica: edema, conseguente all’aumentato riassorbimento di sodio a livello del tubulo distale e non alla ipoalbuminemia (compensata entro certi limiti dall’incrementata produzione epatica).

La ritenzione sodica consegue ad una ridotta risposta tubulare al peptide natriuretico atriale (ANP), dovuta all’aumentata attivazione della fosfodiesterasi renale con aumentata digestione enzimatica del cGMP (secondo messaggero dell’ANP).

Il fatto che l’ipoalbuminemia non determina l’edema è confermato da ≠ osservazioni: il V plasmatico è normale o aumentato, l’ANP è elevato, la natriuresi non migliora bloccando il SRAA, l’edema non si osserva per proteinuria elevata e in assenza di ritenzione sodica.

• Proteinuria nefrosica (> 3,5g/die, 0,05g/Kg/die nel bambino) con Alb >> 20-25% proteine totali.
• Ipoalbuminemia (< 2,5g/dL) secondaria all’incapacità compensatoria del fegato rispetto alla proteinuria; < 0,8mg% ogni gr di Alb in meno, si associa a ipocalcemia totale ed è bene chiedere il Ca ionizzato per sapere se il paziente necessita somministrazione.
• Dislipidemia: ipercolesterolemia (→ > sintesi epatica da perdita renale dei fattori regolatori) e ipertrigliceridemia (→ sostituzione dell’Alb), con conseguente aspetto lattescente del siero.
• Dati di laboratorio: proteinuria nefrosica (> 3,5g/die), iper-α2-globulinuria, ipo-γ-globulinemia, ipoalbuminemia (< 2,5g/dL), iperlipidemia, ipocalcemia totale con normale Ca ionizzato, ipoproteinemia (< 5g/dL), lipiduria.

Complicanze

• Ritenzione sodica → anasarca con versamento pleurico e pericardico.
• Perdita dei fattori della coagulazione (antitrombina III, fibrinogeno, fattori IX/XII, …) + aumento di fattori pro-coagulanti (proteina C, proteina S, …) → trombosi spontanea.
• Dislipidemia + danno endoteliale → > viscosità del sangue (→ trombosi, aterosclerosi accelerata).
• Perdita urinaria di alcuni metalli (Fe, Zn, Cu) → anemia microcitica ipocromica resistente alla terapia marziale, ritardata cicatrizzazione delle ferite (Zn).
• Perdita della globulina che lega il colecalciferolo → deficit acquisito di 25-idrossicolecalciferolo → iperparatiroidismo secondario + < assorbimento del Ca intestinale → osteomalacia e osteite fibrosa.
• Ipo-γ-globulinemia → > incidenza infezioni.

Diagnosi differenziale

• Macroematuria → calcoli urinari, TBC renale (→ pH acido, non basico come per le altre IVU), neoplasie renali/vie urinarie/vescica/prostata (→ citologico), patologie ginecologiche (→ contaminazione).
• Proteinuria → scompenso cardiaco congestizio, neoplasie, TBC renale, sforzo/ortostatismo (fisiologica), nefropatie tubulo-interstiziali (→ proteinuria mai > 2g/die + Alb ≈ 20-25% proteine totali).

Terapia

• Ritenzione idro-salina (→ edemi) → dieta iposodica (< 3g/die) + diuretico dell’ansa (furosemide).

I diuretici dell’ansa vengono normalmente trasportati fino al glomerulo dall’Alb e filtrati nel momento in cui si slegano, ma in una sdr nefrosica l’Alb presente nel filtrato glomerulare sequestrerà un’ampia percentuale del farmaco e si avrà una ridotta concentrazione in forma libera (attiva).

Nel paziente con sdr nefrosica saranno necessarie dosi elevate di diuretico, di meno nel cirrotico (→ < Alb prodotta); si dovrà anche tenere conto della concentrazione ematica di farmaco in forma libera per saturazione dei siti di legame per dosaggi relativamente bassi, albuminemia < 2g/dL (→ il quale si andrà a depositare soprattutto a livello di orecchio medio e vestibolo → sordità, vertigini).

Bisogna tenere conto anche del fatto che l’eliminazione di liquidi potrebbe attivare i meccanismi di compenso nel momento in cui il trasudato dell’edema non riesca a compensare la deplezione volumetrica (→ il diuretico dovrà eliminare al massimo 0,5L/die).

• Proteinuria → FANS + ACE-inibitori (anti-ipertensivi che riducono la permeabilità glomerulare spostando le cariche anioniche in soggetti normotesi → azione anti-proteinurica dopo almeno 28gg).

Gli ACE-inibitori agiscono riducendo la GFR (< 50mL/die), ma questa è una terapia temporanea.

• Trombosi spontanea → anticoagulanti orali (dicumarolo), NON eparina (manca il mediatore molecolare del farmaco, ossia l’Alb).
• Ipoalbuminemia → infusione di Alb sintetica SOLO in corso di ipovolemia sintomatica, in quanto verrebbe persa rapidamente con le urine e potrebbe dare scompenso cardiaco ed edema polmonare acuto.
• Dislipidemia → dieta ipolipidica + farmaci ipolipidemizzanti: statine (meglio atorvastatina in sdr nefrosica → < proteinuria come effetto aggiuntivo) → colesterolo, fibrati → TG; non devono essere usati assieme (→ miopatia grave e rabdomiolisi).
• GN alla base → terapia farmacologica a seconda del referto della biopsia renale.

Glomerulonefriti primitive con sdr nefritica

GN acuta post-streptococcica (proliferativa essudativa)

• Incidenza: 7 casi pmp, colpisce soprattutto nell’infanzia ed è più frequente nei Paesi sottosviluppati.
• Patogenesi: in corso di infezione da streptococchi β-emolitici (gruppo A → faringi 8, derma 88) si hanno elevate quantità di proteina M, Ag che induce una risposta Ig-mediata massiva e formazione di immunocomplessi.

Gli immunocomplessi circolanti o in sito si depositano in sede sotto-epiteliale (tra podociti e membrana basale), inducendo un processo flogistico a livello glomerulare.

• Manifestazione clinica: i sintomi si hanno dopo un periodo di latenza di 7-10gg dall’infezione streptococcica.
  • Contrazione della diuresi (oliguria → anuria di breve durata, massimo 1gg).
  • Macroematuria (nel bambino → urine color coca-cola) o microematuria (nell’adulto e nell’anziano).
  • Edema sotto-palpebrale (più frequente nel bambino).
  • Hpt arteriosa non essenziale lieve o moderata nella fase iniziale (→ contrazione della diuresi).
  • Scompenso cardiocircolatorio (→ dispnea, tosse stizzosa, turgore giugulare, …) nell’anziano.
  • Encefalopatia (→ cefalea, confusione mentale, sonnolenza, convulsioni) nel bambino.
• Dati di laboratorio: macroematuria, proteinuria (di solito < 1g/die, mai > 3g/die), ipercreatininemia, ipocomplementemia parziale (C3 → ≠ GN lupica, nella quale si ha ipocomplementemia totale), positività al tampone faringeo per streptococchi in molti casi.
• Biopsia renale: ipercellularità mesangiale ed endoteliale con occlusione del lume dei capillari glomerulari, depositi a “gobba” sotto-epiteliali, glomeruli aumentati di volume.
• Complicanze: nel 90% dei casi dell’infanzia si ha remissione completa, mentre in 1/6 dei casi dell’adulto si avrà IRC.
• Terapia: infezione → antibiotici (penicilline, eritromicina), i quali però non risolvono la GN; sintomi → riposo, controllo dei valori pressori, dieta iposodica.

GN rapidamente progressiva (GN-RP)

• Incidenza: 0,6-0,9 casi/100000 abitanti.
• Patogenesi: ad una causa scatenante (solventi organici, farmaci, infezioni, …) segue l’aggressione glomerulare mediata da linfociti T e macrofagi, i quali determineranno scollamento dell’endotelio dalla membrana basale e rottura di quest’ultima con conseguente passaggio di fibroblasti e leucociti nello spazio del Bowman.

La risposta flogistica determina la proliferazione extra-capillare delle cc. epiteliali nello spazio del Bowman con conseguente formazione massiva di semilune fibrose che impediscono la filtrazione glomerulare; la vasculite alla base di questa grave forma di nefrite è determinata da una serie di patologie, suddivisibili in 3 gruppi:

• Gruppo 1 (10-30%) → Ab anti-MGB (membrana basale) circolanti che si depositano a livello di interstizio glomerulare; si distingue dalla sdr di Goodpasture per la mancanza di emorragie polmonari.
• Gruppo 2 (20-30%) → depositi granulari di IgG e complemento sulla membrana basale e nel mesangio.
• Gruppo 3 (50%) → Ab anti-ANCA circolanti diretti contro l’endotelio.
• Manifestazione clinica: macroematuria, oliguria, hpt lieve, edemi, malessere, febbre, artralgie sono i sintomi più frequenti ma possono anche non presentarsi.

Nel giro di 1 mese si avrà un’obliterazione massiva dei glomeruli, il che determina un rapido deterioramento della funzione renale (→ ipercreatininemia, anuria) senza proteinuria (→ obliterazione del glomerulo senza filtraggio, se si presenta significa che c’è stata una disostruzione).

• Complicanze: la funzione renale viene persa rapidamente senza una terapia immediata, e comunque meno del 10% dei pazienti non incorre in IRC dialitica.
• Terapia: consiste in boli di corticosteroidi, plasmaferesi e immuno-soppressori, ma nella maggior parte dei casi si dovrà ricorrere alla dialisi con filtri biocompatibili (→ evitare attivazione leucocitaria con vasculite >).

GN a depositi mesangiali di IgA (di Berger)

• Incidenza: è la più frequente GN primitiva; 8-9 casi pmp all’anno, se ne distinguono una forma familiare (→ prognosi peggiore) e una forma sporadica, ed è quindi necessario praticare un esame a tutti i componenti della famiglia del paziente con GN di Berger ai fini prognostici e terapeutici.
• Patogenesi: un processo infettivo a carico delle mucose è molto spesso alla base della fase attiva della malattia, ma nel complesso questa GN è data da produzione massiva di IgA1 polimeriche da parte di mucosa e midollo osseo con attivazione dei linfociti T-helper (sempre presenti nel siero di questi pazienti).

Le IgA polimere saranno aumentate anche in corso di patologie quali morbo celiaco (→ > assorbimento) e cirrosi epatica (→ < catabolismo); in tutti i casi si avrà deposito mesangiale di IgA1 polimeriche alterate: queste molecole sono anioniche, ricche di catene leggere e povere di galattosio.

Il deficit di galattosio sembrerebbe essere alla base della patogenesi di questa GN, in quanto determina sulle IgA1 alterata struttura (→ produzione IgG anti-IgA1 con sistema immunitario iperattivo), aumentata capacità aggregante (→ deposito renale di immunocomplessi), ridotto catabolismo epatico e aumentata capacità di interazione con le strutture glomerulari glomerulo.

La deposizione di immunocomplessi IgA1 a livello renale indurrebbe la lisi delle cc. mesangiali con conseguente proliferazione cellulare, accumulo di matrice mesangiale e sclerosi fibrosa.

• Manifestazione clinica: macroematuria episodica (1+gg) intervallata da periodi di microematuria (settimane o mesi); l’esordio è tipicamente intra-infettivo (h o gg dopo l’infezione, ≠ dalle GN post-infettive che hanno periodi di latenza di 7-10gg) e si può associare o meno a proteinuria (→ sclerosi).
• Dati di laboratorio: IgA sieriche >, complementemia nella norma (≠ GN lupica), proteinuria da assente a grave a seconda del grado di interessamento glomerulare.
• Complicanze: questa patologia ha un decorso lento e graduale verso l’IRC dialitica e costituisce la prima causa di IRC negli uomini; la presenza di proteinuria elevata, creatininemia > 1,5mg/dL e hpt sono fattori prognostici sfavorevoli per una più rapida progressione della malattia.
• Terapia: corticosteroidi + ACE-inibitori (→ proteinuria).

Glomerulonefriti primitive con sdr nefrosica

GN a lesioni minime

• Incidenza: forma più frequente di sdr nefrosica in età pediatrica (70-90% dei casi), costituisce il 27% delle sdr nefrosiche dell’adulto; l’incidenza è di 1 caso/100000 bambini/aa.
• Patogenesi: la lesione iniziale consiste nell’alterata morfologia dei podociti (addensamento dell’actina nella parete basale e fusione dei pedicelli), con conseguente perdita delle cariche anioniche sulla membrana basale glomerulare e sull’epitelio responsabili della filtrazione selettiva.

Alla base dell’alterata morfologia podocitaria ci sarebbe un’alterata risposta da parte di linfociti T-helper 2 e podociti a diversi stimoli (allergeni, infezioni, …) con conseguente > permeabilità del filtro glomerulare.

• Manifestazione clinica: i sintomi sono quelli tipici della sdr nefrosica (edemi, ipoalbuminemia, proteinuria).
• Dati di laboratorio: proteinuria elevata (> 50mg/Kg/die nei bambini, > 3-5 nell’adulto), creatininemia nella norma, dislipidemie, ipoalbuminemia.
• Biopsia renale: la scomparsa dei pedicelli dei podociti si potrà vedere solo in microscopia elettronica, mentre al microscopio ottico non si noteranno alterazioni.
• Terapia: corticosteroidi (prednisone) + immuno-soppressori per 6-8 settimane; nel bambino < 6aa si interverrà in questo modo senza biopsia, mentre nell’adulto è sempre necessaria per una corretta diagnosi.

La remissione completa è maggiore nei bambini (93% vs 80% negli adulti) ma ci possono essere ricadute a risoluzione spontanea o meno (→ intervento con una dose di attacco dopo 2 settimane); nel caso in cui non ci sia remissione si può sostituire la terapia steroidea con ciclosporina A o tacrolimus.

Glomerulosclerosi focale e segmentaria

• Incidenza: costituisce il 10-20% dei casi di sdr nefrosica idiopatica, colpendo maggiormente i bambini.
• Patogenesi: i podociti in questa patologia si distaccano dalla membrana basale, la quale aderisce alla parete epiteliale della capsula del Bowman e determina il collasso della matassa glomerulare con occlusione microtrombotica dei capillari.

Alla biopsia renale si potrà identificare un interessamento limitato al 20-30% dei glomeruli e solo per un certo segmento (almeno inizialmente); alterazioni ≈ si possono avere anche nel monorene da ipertrofia compensatoria.

• Manifestazione clinica: sdr nefrosica preceduta in molti casi da una proteinuria asintomatica.
• Dati di laboratorio: proteinuria variabile (1-2 → 15-20g/die) con creatininemia mai > 2-3mg/dL.
• Terapia: corticosteroidi (prednisone) + immuno-soppressori (ciclofosfamide) per 8 mesi, in alternativa ciclosporina; se entro 3 mesi non si ha risposta neanche con questo farmaco si possono somministrare ACE-I.

Bisogna fare attenzione alla tossicità indotta dall’utilizzo prolungato di questi farmaci:

• Prednisone → ipercorticismo, osteoporosi.
• Ciclofosfamide → disfunzioni gonadiche (azoospermia/amenorrea), leucemia dopo 2-4aa per dosaggio totale > 1100mg/Kg.
• Ciclosporina → nefrotossicità (danno tubulo-interstiziale).

GN membranosa

• Incidenza: costituisce il 20-40% delle sdr nefrosiche e il 5% delle IRC dialitiche, comparendo di solito tra 40 e 60aa.
• Patogenesi: la patologia consiste in una ipertrofia con lisi dei podociti e formazione eccessiva di matrice, in conseguenza di un deposito di immunocomplessi circolanti o formatisi in sito; alla biopsia renale si individueranno depositi di materiale elettrondenso sul versante epiteliale della membrana basale.

Gli immunocomplessi possono formarsi a partire da Ag virali (HBV, HCV), autoanticorpi, Ag neoplastici e farmaci (sali di oro, penicillamina); il 10% dei pazienti presenta una neoplasia concomitante, scoperta nella metà dei casi grazie alla sdr nefrosica in atto (→ screening necessario): l’asportazione del tumore solido in molti casi permette la regressione della GN.

• Manifestazione clinica: sdr nefrosica con proteinuria anche grave (70-85% dei casi) o proteinuria asintomatica e occasionale nei restanti casi.
• Dati di laboratorio: proteinuria nefrosica, complementemia normale, elevati livelli urinari di C3dg e C5b-9 (complemento attivato → valutazione d