Lezioni, Malattie infettive

Malattie infettive: antibiotici

Betalattamine

Betalattamine → famiglia più numerosa di chemioterapici acidi accomunati dall’anello beta-lattamico.

Battericidi lenti (tempo-dipendenti) → effetto battericida dipendente dal tempo di esposizione del germe e non dalla concentrazione del farmaco.

Meccanismo d’azione altamente selettivo → inibizione della sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica.

Buona penetrazione tissutale, discreta o scarsa nel liquor.

• Scarsa penetrazione nelle cellule eucariote → tossicità diretta ridotta se non in rari casi.
• Possibili manifestazioni allergiche, anche crociate.
• Possibile induzione di formazione di enzimi inattivanti, beta-lattamasi.

Si distinguono 3 grandi gruppi in base alla struttura chimica di base.

Penicilline

Penicilline → nucleo dato dall’ac. 6-aminopenicillanico (6-APA, nucleo penamico o penam) = anello beta-lattamico + anello tiazolidinico.

Penicilline naturali

Penicilline naturali (“antibiotici”) → ottenute per sola fermentazione.

Penicillina G (benzil-penicillina):

• Assunzione → ev o im, non orale in quanto acido-sensibile.
• Distribuzione tissutale buona, tranne che per liquor e occhio.
• Eliminazione → renale, soprattutto secrezione tubulare.
• Penicilline ritardo.

Emivita plasmatica = 0.5 h → es. penicillina G-procaina: farmaci meno solubili che vengono eliminati più lentamente.

Si utilizzano per sifilide e profilassi della malattia reumatica.

• Spettro d’azione: Streptococcus, Bacillus anthracis, Actinomycosis, Corynebacterium, Listeria, Neisseria, Treponema pallidum.
• Resistenze naturali → mancata penetrazione della membrana esterna in quasi tutti i bacilli aerobi Gram-.
• Resistenze acquisite, relativamente rare → beta-lattamasi, mutamento delle PBP.

Penicillina V (fenossi-metil-penicillina) → ≈ penicillina G ma assunta per os in quanto acido-resistente.

Questi farmaci sono ancora molto utili per le infezioni orali e risultano essere i più attivi nei confronti dei batteri resistenti alla famiglia delle betalattamine.

Penicilline semi-sintetiche

Penicilline semi-sintetiche.

Acido-resistenti a spettro simil-penicillinico → meno attive della penicillina G e non disponibili in Italia, sono tuttavia somministrabili per os.

• Fenossi-alchil-penicilline.
• Analoghi della penicillina G.

Anti-stafilococciche → farmaci resistenti alle beta-lattamasi, anche se ad attività battericida < penicillina G e con azione limitata ai soli beta-lattamasi produttori.

• Meticillina → ≈ penicillina G per farmacocinetica e somministrazione, non viene più utilizzata per la sua nefrotossicità e l’instabilità in soluzione.
• Nafcillina → somministrata ev, ha sostituito la meticillina in alcuni Paesi.
• Isoxazolil-penicilline: oxacillina e derivati → cloxacillina, dicloxacillina, flucoxacillina.

• Assunzione → sia orale, soprattutto dicloxacillina, che parenterale, soprattutto oxacillina.
• Eliminazione → soprattutto renale.
• Emivita plasmatica = 0.5-0.7 h.
• Elevato legame con le proteine sieriche, 93-98%.
• Resistenze con scarsa capacità di legame → MRSA, isoforma PBP 2a.

L’oxacillina rappresenta il principale farmaco nelle infezioni da stafilococchi beta-lattamasi produttori oxacillina-sensibili, anche se per il suo limitato spettro d’azione deve essere spesso associata ad altri chemioterapici.

Chemioterapici ad ampio spettro

Chemioterapici ad ampio spettro d’azione → betalattamine con azione sia sui batteri sensibili alla penicillina G che su numerosi Gram- non beta-lattamasi produttori.

Chemioterapici ad ampio spettro → aminopenicilline.

Ampicillina:

• Assunzione → sia orale, sufficiente, che parenterale.
• Distribuzione tissutale buona, discreta per liquor → necessarie dosi elevate.
• Eliminazione → renale.

L’amoxicillina viene scarsamente metabolizzata (< 20%).

Emivita plasmatica = 1.5 h (im) / 0.8-1 h (os, ev).

Basso legame con le proteine sieriche (18-22%) → componente della famiglia meno legato alle proteine.

Spettro d’azione:

• Gram+ → streptococco B, Streptococcus viridans resistenti alla penicillina G, enterococchi, Listeria, Actinomyces, Clostridium.
• Gram- → molti cocchi, soprattutto Neisseria, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Proteus, …

Resistenze:

• Naturali → beta-lattamasi produttori.
• Acquisite → E. coli, Salmonelle, Shigelle, 30% dei ceppi di Haemophilus.

Amoxicillina, epicillina, ciclacillina → analoghi dell’ampicillina.

Si distinguono dall’ampicillina essenzialmente per il > assorbimento GI.

Etacillina, pivampicillina, metampicillina, bacampicillina, talampicillina → profarmaci dell’ampicillina.

Queste molecole derivano dall’aggiunta di un radicale all’ampicillina mediante esterificazione → > assorbimento GI.

Le aminopenicilline di più comune impiego sono ampicillina, amoxicillina e bacampicillina, mentre le altre non sono molto utilizzate.

Per l’ampio spettro e l’alto assorbimento GI l’amoxicillina rappresenta ad oggi il gold standard per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, inoltre se associata all’ac. clavulanico è possibile la terapia sequenziale (ev → os quando il quadro migliora).

Chemioterapici a spettro selettivo

Chemioterapici a spettro selettivo → Gram-.

Carbossipenicilline:

• Carbenicillina → azione su Pseudomonas aeruginosa e molti ceppi di Proteus, tuttavia non più utilizzata per la rapida insorgenza di resistenze.
• Ticarcillina → ≈ carbenicillina ma più attiva su P. aeruginosa. A causa della rapida insorgenza di resistenze può essere utilizzata solo ev in associazione all’ac. clavulanico.
• Temocillina → resistenza alle beta-lattamasi dei Gram-, emivita prolungata (5 h) e buona. Non è disponibile in Italia.
• Profarmaci della carbenicillina → acido-resistenti, possono essere somministrati per via orale: carindacillina, carfecillina, non utilizzate.
• Sulfossipenicilline → sulbenicillina, suncillina.

Chemioterapici a spettro allargato

Chemioterapici a spettro allargato: ureidopenicilline → azlocillina, mezlocillina, piperacillina, apalcillina.

Si tratta di derivati dell’ampicillina sensibili alle beta-lattamasi → non efficaci sui Gram+ ma essenziali per la loro attività su Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella e Serratia, oltre che Bacteroides fragilis, E. coli ed Enterobacter.

Vengono associate con gli aminoglucosidi nelle infezioni da P. aeruginosa → sinergismo, tuttavia sono costosi e devono essere somministrati ev ogni 6 h.

Pur avendo uno spettro d’azione più ampio questi farmaci non sono resistenti alle beta-lattamasi, per questo è bene l’associazione con sulbactam e ac. clavulanico per ampliare ulteriormente lo spettro anche ai batteri beta-lattamasi produttori.

Cefalosporine

Cefalosporine → nucleo dato dall’ac. 7-aminocefalosporanico (7-ACA, nucleo cefemico = anello beta-lattamico + anello diidrotiazinico).

I generazione → attività prevalente sui Gram+ → resistenza alle beta-lattamasi stafilococciche.

La cefazolina (ev) è il farmaco più utilizzato, soprattutto per la chemioprofilassi chirurgica e le infezioni da stafilococchi oxacillina-sensibili.

II generazione → migliore attività sui Gram- con copertura ± mantenuta sui Gram+.

Il farmaco di riferimento del gruppo è il cefuroxime (ev), il quale copre lo spettro della cefazolina e in aggiunta risulta efficace per batteri resistenti a quest’ultima → Proteus, Enterobacter, Yersinia, Klebsiella, H. influenzae, anche se la crescente diffusione di ESBL ne limita l’utilizzo.

In questo gruppo possono essere inserite le cefamicine.

III generazione → > efficacia sui Gram- anche difficili, ma in alcuni casi la copertura dei Gram+ non è adeguata.

Ceftriaxone e cefotaxime (ev) sono ancor oggi farmaci di riferimento per le infezioni del SNC in quanto efficaci contro lo pneumococco multi-resistente, mentre il ceftazidime è efficace contro P. aeruginosa, anche se le numerose resistenze ne limitano l’utilizzo.

IV generazione → attività quasi esclusiva sui Gram- difficili.

Il cefepime si caratterizza per l’ampio spettro d’azione contro batteri cefalosporinasi-produttori → Enterobacter, Serratia, Proteus, E. coli, Gram+ non produttori di beta-lattamasi → efficacia > rispetto agli altri farmaci del gruppo e soprattutto contro varie Pseudomonas: per questi motivi è la migliore cefalosporina contro i Gram-, anche se le resistenze ne limitano l’utilizzo.

V generazione → attività elettiva anti-MRSA, non ancora registrate in Italia.

Nel complesso le cefalosporine coprono tutti i batteri tranne l’enterococco, tuttavia l’insorgenza di batteri produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) ne limita l’utilizzo.

Da considerare inoltre la sensibilità crociata nei pazienti allergici alle penicilline (5-10%) e la possibilità di infezioni opportunistiche da Candida e Clostridium difficile → dismicrobismo possibile per il più ampio spettro d’azione delle cefalosporine.

Betalattamine non penicilline non cefalosporine

Betalattamine non penicilline non cefalosporine → anello beta-lattamico inalterato ma anello eterociclico delle penicilline/cefalosporine modificato.

Penemici → ritipenem, sulopenem, faropenem.

Il faropenem è ancora in fase di studio ma è l’unico chemioterapico orale in grado di agire contro i batteri produttori di ESBL → utilizzo nelle infezioni respiratorie comunitarie da batteri resistenti, es. H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae.

Carbapenemici

Carbapenemici → da usare con moderazione per l’insorgenza di carbapenemasi-produttori.

Gruppo 1 → spettro d’azione più ristretto.

• Ertapenem → ≈ meropenem, meno efficace per i Gram- non fermentanti, es. P. aeruginosa, ma migliore per Gram- anaerobi ESBL-produttori.
• Panipenem → ≈ imipenem → necessario metamipron per evitare l’inibizione renale, ha uno spettro d’azione ≈ ertapenem ma non è disponibile in Italia.
• Teipenem.

Gruppo 2 → Gram- non fermentanti.

Imipenem (ev) → farmaco attivo su Gram- → Proteus, Morganella, Serratia, Enterobacter, Pseudomonas, Aeromonas, Gram+ → quasi tutti gli streptococchi e gli stafilococchi, tranne MRSA, e anaerobi → Bacteroides.

Essendo idrolizzato a livello renale → deidropeptidasi I → metaboliti tossici e inattivi, viene associato alla ciclastina, molecola ≈ imipenem ma inattiva che ne blocca l’inattivazione → < nefrotossicità + > disponibilità del farmaco.

Il suo utilizzo è limitato dalla rapida insorgenza di resistenze, soprattutto per Pseudomonas aeruginosa → doppia copertura richiesta.

Meropenem (ev) → spettro d’azione ≈ imipenem ma > per Gram- aerobi → H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae e < per Gram+.

La differenza principale dall’imipenem è l’assenza di inattivazione renale, il che ne permette l’utilizzo senza inibitori enzimatici: ad oggi rappresenta il carbapenemico di scelta per le infezioni ospedaliere gravi, tuttavia stanno emergendo resistenze che ne limitano l’utilizzo.

Doripenem → ≈ meropenem ma con azione > su P. aeruginosa → possibile ruolo di affiancamento.

Biapenem → ancora in studio, ha particolare efficacia nelle infezioni intraddominali da Gram- anaerobi.

Gruppo 3 → Gram- non fermentanti + MRSA.

• Tomopenem.
• Razupenem.

Inibitori suicidi delle beta-lattamasi

• Ac. clavulanico → inibitore selettivo delle beta-lattamasi PBP2 prodotte da Gram- e Gram+, risulta inefficace nei confronti delle beta-lattamasi prodotte da K. pneumoniae, Moraxella morganii, Proteus rettgeri, Serratia marcescens, Enterobacter, P. aeruginosa.

L’associazione con l’amoxicillina (1:4-10, farmacocinetica ≈) permette di aumentare lo spettro d’azione di quest’ultima, anche se risultano resistenti i batteri ESBL-produttori.

• Sulbactam → ≈ ac. clavulanico ma con azione su alcune ESBL, viene utilizzato in associazione ad amoxicillina o ampicillina (1:2).

La sultamicillina è data dall’associazione tra un estere di ampicillina e un estere di sulbactam, il che permette l’assunzione orale → ev per sulbactam/ampicillina.

• Tazobactam → ≈ sulbactam ma capace di inibire anche alcune beta-lattamasi inducibili → prodotte da Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, viene associato con la piperacillina (1:8) e permette di agire su batteri piperacillino-sensibili e resistenti → utilizzo per gravi infezioni ospedaliere.

Monobattamici

Monobattamici → aztreonam, oximonam, carumonam, pirazmonam, gloximonam.

Questi farmaci sono diretti elettivamente contro i Gram- anaerobi e possono essere utilizzati in associazione, tuttavia aztreonam può dare resistenza crociata al ceftazidime.

Vancomicina

Vancomicina → glicopeptide triciclico estrattivo utilizzato come cloridrato di vancomicina → alto PM → impossibilità nell’attraversare la membrana esterna dei Gram-, ha azione battericida.

Assunzione:

• Orale → scarso assorbimento → utilizzo per colite da C. difficile.
• Parenterale → sepsi, endocarditi da MRSA ed enterococchi.

• Distribuzione tissutale buona, modesta per il liquor.
• Eliminazione → 90-100% filtrazione glomerulare.
• Emivita plasmatica = 6-10 h, > in IRC → attenzione per nefrotossicità.
• Nefrotossicità ed ototossicità per livelli ematici > 40 μg/mL, oltre che potenziamento degli effetti tossici degli aminoglicosidi se associati.

Spettro d’azione → cocchi e bacilli Gram+, alcuni bacilli Gram- (es. Neisseria spp), quali pneumococco, enterococco, Clostridia, …

Nato per MRSA, è molto utile per batteri resistenti.

Resistenze:

• Naturali → Gram- → cloridrato di vancomicina ad alto PM.
• Acquisite → vancomicina induce difficilmente resistenze, anche se sono stati segnalati enterococchi vancomicino-resistenti (VRE), oltre che SCN e S. aureus.

La resistenza è dovuta al mutamento del sito bersaglio dei glicopeptidi (D-alanil-D-alanina → D-alanil-D-lattato) ad opera di una differente ligasi VanA.

Macrolidi

Macrolidi → circa 40 farmaci formati da un anello macrociclico lattonico di base.

• PM elevato e idrofobicità → scarsa attività su alcuni Gram-.
• Spettro d’azione ≈ penicillina G + Bordetella, Haemophilus, Mycoplasma, Legionella, Borrelia, Chlamydia, Campylobacter, micobatteri atipici → macrolidi recenti.
• Attività prevalentemente batteriostatica.
• Meccanismo d’azione → blocco della sintesi proteica.

Farmacocinetica:

• Assunzione GI buona o sufficiente.
• Distribuzione tissutale buona → soprattutto osso, parenchima polmonare, secrezioni dell’apparato respiratorio, prostata, ma scarsa nel liquor.
• Penetrazione endocellulare in alcune cellule eucariote, es. macrofagi.
• Discreto grado di metabolizzazione epatica (40-50%).
• Eliminazione prevalentemente biliare.
• Tollerabilità spesso ridotta, soprattutto a livello GI → 10-15% non finisce la terapia.
• Resistenze rilevanti da operazioni di marketing → 30% in pneumococco → utilizzo per polmoniti da agenti atipici solo in associazione.

Si distinguono 2 gruppi in base all’emivita plasmatica.

Macrolidi short-acting → eritromicina (emivita = 1.4-4 → 6 h in base al derivato).

Questo farmaco ha uno spettro d’azione piuttosto ampio, agendo su stafilococchi non MRSA (scarsa azione ad oggi), streptococchi L, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, spirochete, numerosi anaerobi, batteri atipici → Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia.

Viene utilizzata per allergia alle betalattamine e nelle polmoniti da atipici.

Macrolidi long-acting → concentrazioni tissutali molto elevate per lungo tempo.

• Spiramicina (emivita = 8 h (os) / 5 h (ev)) → spettro d’azione ≈ eritromicina, rappresenta il farmaco di riferimento per la toxoplasmosi nel I trimestre di gravidanza.
• Claritromicina (emivita = 5-7 h) → indicazione per infezioni delle alte e basse vie aeree contratte in comunità, soprattutto da H. influenzae → Gram- > eritromicina e alcuni micobatteri.
• Azitromicina (emivita = 68 h (os) / 12-68 h (ev)) → < attività contro i cocchi Gram+ ma > contro H. influenzae e Moraxella catarrhalis, viene utilizzata per CAP, uretriti e cerviciti non complicate da gonococco, Chlamydia e Ureaplasma, infezione da micobatteri atipici.

Aminoglucosidi

Aminoglucosidi → gruppo di molecole costituito da vari aminozuccheri.

• Spiccatamente idrosolubili e basici.
• Spettro d’azione → Gram- soprattutto e Gram+, ma non coprono spirochete, anaerobi, micoplasmi, clamidie e streptococchi.
• Attività battericida concentrazione-dipendente.
• Meccanismo d’azione → blocco e deviazione della sintesi proteica.

Farmacocinetica:

• Scarso assorbimento intestinale → impiego parenterale / flora batterica intestinale.
• Distribuzione tissutale variabile.
• Deficitaria per encefalo, occhio e prostata, oltre che endocellulare.
• Accumulo nella perilinfa/endolinfa dell’orecchio interno e nella corticale renale con emivita tissutale importante → ototossicità cocleare e vestibolare, nefrotossicità.

La tossicità sembra ridotta per unica somministrazione giornaliera.

• Emivita plasmatica = 2.5 h.
• Eliminazione prevalentemente renale.
• Importanti interazioni con diversi farmaci, soprattutto diuretici, es. furosemide → > oto/nefrotossicità, e miorilassanti, es. succinilcolina → blocchi neuromuscolari.

Si distinguono 2 classi in base alle modalità di impiego.

Impiego parenterale:

• Streptomicina (im) → spettro d’