Insufficienza respiratoria, asma, BPCO e polmoniti da ipersensibilità

Asma bronchiale

Definizione

L’asma è una malattia eterogenea, caratterizzata da:

• Infiammazione cronica delle vie aeree, come confermano le evidenze anatomo-patologiche, che si manifesta potenzialmente per tutta la vita. Anche se i fenomeni clinici possano avere un carattere improvviso, con lunghi periodi di remissione, nulla toglie al carattere cronico dell’asma;
• Ostruzione bronchiale, che spesso è reversibile a breve termine, entro poche ore o giorni;
• Iperreattività bronchiale, che, pur con gradi diversi, caratterizza tutta la vita del paziente.

Epidemiologia

• La prevalenza dell’asma è estremamente elevata nella popolazione generale, 3-5%, e, per ragioni non ancora del tutto chiarite, raggiunge valori molto più elevati, 15-20%, in Nuova Zelanda e Australia. Dagli ultimi 30 anni, l’incidenza dell’asma nel mondo sta aumentando, ed è sicuramente da collegare alla crescita dell’inquinamento urbano e industriale, con una maggiore esposizione al fumo passivo che causa flogosi bronchiale e perdita di integrità epiteliale, la quale può conferire una più facile sensibilizzazione allergica. Non minore importanza sembra avere l’inquinamento indoor: infatti, le esigenze di una coibentazione dei moderni edifici, tecnica per isolare due sistemi aventi differenti condizioni ambientali, in modo che i due sistemi non scambino calore o vibrazioni sonore tra di loro, riducono il ricambio dell’aria, così come i sistemi di riscaldamento centralizzato ed i sistemi di condizionamento dell’aria, che facilitano la crescita di acari e miceti, l’aspergillo colonizza i muri umidi delle camere da letto, per questo i pazienti lamentano spesso sintomatologia notturna, aumentando il rischio di reazioni con allergeni.
• La mortalità per asma non è elevata ed è in sostanziale riduzione negli ultimi decenni nei Paesi occidentali, specialmente da quando l’uso dei corticosteroidi inalatori è stato introdotto su larga scala: al contrario, la mortalità per asma rappresenta ancora un problema nei Paesi in via di sviluppo in cui è verosimilmente dovuta a carenze del sistema sanitario.
• I costi socio-economici legati alla malattia sono elevati: in Italia, si stima che l’asma rappresenti il 1-2% del totale della spesa sanitaria, con i costi diretti che rappresentano il 50% di questa cifra, mentre il resto è rappresentato dai costi indiretti, perdita di giorni di lavoro o di scuola nella fascia dei pazienti in attività.

Eziologia

La classificazione tradizionale dell'asma distingue le forme estrinseche, allergiche, nelle quali è manifesto il ruolo eziopatogenetico dell'allergia, aumento delle IgE, da tutte le altre definite complessivamente intrinseche, non allergico, in cui non vi sono evidenze di allergia, non c’è aumento delle IgE: i soggetti con asma intrinseco, 15%, hanno una presentazione clinica particolare, “triade”, caratterizzata da una tendenza al broncospasmo, il più delle volte reversibile, da un ipersensibilità ai farmaci, tendono ad avere allergia all’acido acetilsalicilico, e soffrono tipicamente di poliposi nasale.

Per inquadrare più correttamente l'eziologia dell'asma occorre distinguere il ruolo dei fattori causali, cioè all'origine prima della malattia, e quello dei fattori scatenanti, responsabili dell'insorgenza ricorrente delle manifestazioni cliniche nei pazienti asmatici.

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Fattori causali individuali

a) Fattori genetici

Possiamo affermare che “l'asma è dovuto a un'interazione tra influenze genetiche e ambientali” solamente nell’asma allergico/estrinseco, nel quale la predisposizione atopica, espressa da una predisposizione a produrre una quantità eccessiva di IgE in risposta ai comuni antigeni ambientali, è ereditata come carattere autosomico dominante: negli ultimi anni, studi epidemiologici relativi al tasso di IgE sieriche suggeriscono che, anche nei casi privi di evidenze di atopia esista una non chiarita disregolazione immunitaria.

Per quanto riguarda, invece, l'iperreattività bronchiale, degli studi suggeriscono un’eredità di tipo autosomico recessivo: per contro, studi relativi al trapianto di polmoni indicano che soggetti atopici che hanno ricevuto il trapianto da soggetto sano non sviluppano l’asma mentre soggetti sani in cui sono stati trapiantati polmoni di asmatico divengono asmatici; ciò suggerisce che nella patogenesi della malattia, accanto alla componente genetica, esita un’importante componente locale d’organo.

b) Fattori allergici

Nonostante le sostanze aerogene potenzialmente allergizzanti, es. pollini, siano innumerevoli, la prevalenza dei casi di asma allergico è sostenuta da un ristretto numero di allergeni:

• Nell'infanzia sono spesso responsabili gli acari presenti nella polvere domestica, dove l’esposizione è presente tutto l'anno, pur accentuandosi di inverno, quando le case sono meno ventilate e la polvere domestica si deposita più a lungo e in maggior quantità.
• Nelle altre età, oltre agli acari, un ruolo rilevante è svolto dai pollini: nei Paesi mediterranei in genere, i più importanti sono quelli delle graminacee, dell'olivo e, soprattutto, delle varie specie di parietaria, un'erbacea ubiquitaria. Queste piante hanno una fioritura stagionale, in genere primaverile, e, pertanto, i fenomeni clinici a esse connessi sono stagionali.

c) Fattori professionali

Numerose lavorazioni agricole e industriali espongono all'inalazione di agenti capaci di indurre bronco-ostruzione per via immunologica o non immunologica: occorre segnalare che occasionalmente gli allergeni professionali possono sfuggire dalle sedi delle lavorazioni inquinando l'ambiente generale e causando "epidemie" di accessi asmatici, come nel caso dell’asma da polvere di soia verificatasi a Barcellona.

d) Fattori farmacologici

Un certo numero di pazienti asmatici riferisce il riesacerbarsi della sindrome a seguito della somministrazione di aspirina o FANS, per un meccanismo collegato all'inibizione che esercitano nei confronti della via ciclossigenasica, COX, del metabolismo dell'acido arachidonico: prevarrebbe la via metabolica della lipossigenasi, che conduce alla formazione di potenti mediatori della broncocostrizione, quali i leucotrieni.

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Fattori scatenanti inducenti

Fattori scatenanti, inducenti, sono quei fattori che, agendo su una sottostante predisposizione, determinano la flogosi cronica delle vie aeree e l’iper-reattività bronchiale.

a) Esercizio fisico: costituisce un comune fattore aspecifico di induzione del broncospasmo perché dopo una broncodilatazione indotta da una breve scarica simpatica, appena dopo l’inizio dello sforzo, l’iperventilazione causa una perdita di calore e umidità nelle prime vie aeree, stimolando i recettori vagali e/o il rilascio di mediatori della bronco-ostruzione, es. leucotrieni.

b) Infezioni delle vie aeree: particolarmente in età pediatrica, l’asma è spesso riesacerbato da infezioni delle vie respiratorie, più frequentemente di natura virale, es. rhinovirus, che determinano lo sviluppo di un'intensa risposta infiammatoria nelle vie aeree, caratterizzata dalla presenza di un numero aumentato di eosinofili e linfociti. Recenti studi epidemiologici e di biologia molecolare hanno dimostrato che le infezioni batteriche delle vie aeree, sostenute in particolare da Chlamydia, sono responsabili dell'insorgenza di forme di asma molto severo e difficilmente controllabili con terapia antinfiammaria steroidea.

c) Fattori irritativi ambientali, quali stimoli fisici, specie aria fredda e umida, o chimici, fumo di sigaretta, smog, gas di scarico: il fumo di tabacco agisce da un lato generando uno stimolo termico non banale, 200-300°C, che determina un ipomotilità delle ciglia vibratili che, alla lunga, perdono la loro capacità di rimuovere le secrezioni, determinandone l’accumulo, il ristagno e, per meccanismo osmotico, uno shift di liquidi all’interno delle vie aeree, determinando broncospasmo; dall’altro lato, il catrame e il particolato, che vengono inalati, costituiscono inevitabilmente un corpo estraneo che danneggia, irrita e stimola le vie aeree.

d) Fattori emozionali. Intense emozioni o anche soltanto condizioni di ansia sono in grado di facilitare l'insorgenza degli accessi stessi, creando un circolo vizioso che si autoalimenta. L'esistenza di una disregolazione parasimpatica è suggerita sia dal fatto che molti stimoli attivi sui recettori colinergici determinano broncospasmo mentre il sistema simpatico, che, solitamente, genera broncodilatazione, potrebbe esercitare un ruolo per effetto di una riduzione del numero o della sensibilità dei recettori muscolari o attraverso un aumento di quelli normalmente poco rappresentati a livello bronchiale nell'uomo, la cui stimolazione determina broncocostrizione e ipersecrezione.

e) Reflusso gastroesofageo può portare ad un'esacerbazione dell'asma attraverso due distinti meccanismi: in primo luogo, quale che sia il carattere del materiale refluito, acido per il contenuto gastrico, basico per la bile, questo irrita la mucosa esofagea e può stimolarne le terminazioni vagali, provocando una risposta riflessa di broncocostrizione; in alternativa, il materiale refluito può risalire l'esofago ed essere aspirato in minima quantità nell'albero respiratorio, dando luogo a una risposta irritativa.

f) Gravidanza: la maggior parte dei soggetti atopici tende ad avere un periodo di quiescenza dei sintomi, tendendo a migliorare, mentre un sottogruppo di pazienti tende a sviluppare attacchi molto più frequenti del solito. Il problema concreto è che la possibilità di intervenire sul broncospasmo senza utilizzare farmaci potenzialmente teratogeni o che comportino rischi per il feto è davvero limitata: il trattamento per esclusione considera la terapia cortisonica mentre l’uso dei broncodilatatori andrebbe limitato.

Fattori protettivi

• Contatto con animali nelle prime fasi della vita.
• Igiene non eccessiva: negli ultimi anni, l’aumento dell’incidenza dell’asma è da attribuirsi, almeno in parte, all’eccessiva igiene, la quale non consente il corretto sviluppo del sistema immunitario del bambino, “teoria dell’igiene”.
• Dieta ricca di acidi grassi omega-3, gli acidi grassi omega-3 hanno un effetto antinfiammatorio, così come l’assunzione di anti-ossidanti e di vitamine A e C.

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Patogenesi

• Nel periodo immediatamente successivo allo stimolo, l'assoluta maggioranza dei pazienti va incontro a una reazione bronco-ostruttiva, la cui intensità cresce rapidamente, sino a raggiungere un acme entro 20-30 minuti, sino a cessare nell'arco di 2-3 ore, reazione precoce.
• In un certo numero di pazienti, esauritasi la reazione immediata, a distanza di 4-5 ore dallo stimolo, si osserva una ripresa della bronco-ostruzione e, pur attenuandosi, si prolunga ulteriormente per alcune ore, reazione tardiva. Quando anche questa fase è andata incontro a remissione, se il soggetto viene sottoposto a uno stimolo aspecifico, es. sforzo muscolare, si osserva un transitorio incremento della reattività al dì sopra dei livelli consueti per il paziente.

Nella breve serie di eventi presentata vengono ripercorse alcune delle tappe attraverso cui si articolano le manifestazioni spontanee della malattia, che comprendono:

1) Sensibilizzazione: occorre la presentazione dell’allergene ai linfociti T helper, TH, effettuata dalle cellule dendritiche presenti nella mucosa delle vie aeree, che elaborano l'antigene e ne esprimono in superficie dei frammenti peptidici, insieme con le molecole di classe II del sistema HLA. È necessario che i linfociti assumano un particolare fenotipo TH funzionale, definito TH2, per distinguerli da quello predisposto per la difesa nei confronti di antigeni batterici, definito TH1. I TH2 producono IL-4, IL-5 e IL-13, che da una parte possono agire sulla muscolatura liscia e sulle cellule epiteliali bronchiali, inducendo iper-reattività delle vie aeree, dall’altra esercitano la loro azione sui linfociti B, in grado di produrre anticorpi della classe IgE, che tendono a fissarsi con la loro regione Fc su alcune cellule, come mastociti e granulociti basofili.

2) Reazione immediata. Nel soggetto allergico sensibilizzato, l'esposizione all'allergene scatena immediatamente una serie di eventi connessi con la liberazione di mediatori spasmogeni; è necessario sottolineare che, oltre al meccanismo allergico, anche altri fattori del tutto aspecifici, come l'ipossia, alcuni farmaci, stimoli fisici, possono provocare una simile liberazione di mediatori, così che la sequenza degli eventi può essere del tutto simile nei casi allergici e in quelli non allergici. Per quanto riguarda i soggetti allergici, i mastociti e i basofili esprimono in superficie recettori ad alta affinità per le IgE, definiti Fc RI, che fissano grandi quantità di queste immunoglobuline, segnale che porta all’attivazione, in particolare, dei mastociti, presenti sia nel lume bronchiale sia nel contesto della membrana basale. L’attivazione porta, a sua volta, alla liberazione del contenuto dei granuli esistenti all'interno a cellula e alla stimolazione di processi di sintesi a partire dai componenti fosfolipidici della membrana cellulare.

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• Tra i mediatori preformati il principale è rappresentato dall'istamina, che stimola in maniera diretta la contrazione muscolare e la secrezione ghiandolare, determina vasodilatazione, oltre a esercitare un'azione chemiotattica nei confronti degli eosinofili: essa, inoltre, interviene in maniera indiretta eccitando i recettori da irritazione di pertinenza vagale. Tra gli altri mediatori preformati vi sono il fattore chemiotattico per gli eosinofili, ECF, che concorre con l’istamina a promuovere un'eosinofilia locale, il fattore chemiotattico per i neutrofili, NCF, che induce un accumulo locale di neutrofili, la serotonina, che ha un effetto pro-infiammatorio. Sono, inoltre, presenti numerosi enzimi, triptasi, superossido-dismutasi, perossidasi, in grado di esercitare danni tissutali locali.
• Le sostanze che, invece, vengono sintetizzate ex novo per effetto della stimolazione cellulare sono rappresentate dal fattore attivante piastrinico, PAF, e dai metaboliti dell'acido arachidonico: il primo esercita un'azione broncocostrittrice, di chemiotassi, di aggregazione cellulare e di incremento della permeabilità capillare; tra i secondi, le prostaglandine D4, C4, E4, il trombossano A2 e i leucotrieni C4, D4 ed E4 svolgono il ruolo di potenti agenti broncocostrittori e flogogeni. Anche i macrofagi alveolari partecipano alla reazione precoce, essendo attivabili dagli allergeni, sia pure in misura minore dei mastociti, in quanto esprimono sulla loro superficie un recettore a bassa affinità per le IgE, definito Fc RII: essi rilasciano sia mediatori della fase acuta, sia fattori chemiotattici, sia sostanze cito-lesive.

3) Reazione infiammatoria tardiva. Questa risposta infiammatoria non solo esacerba e perpetua la bronco-ostruzione ma determina anche una condizione di accentuata reattività, una volta che sia cessata l'ostruzione stessa. Le premesse per questa risposta sono già nella reazione immediata, poiché nel corso di questa sono liberati mediatori citotossici e chemiotattici con effetto flogogeno:

• A seguito di stimolazione IgE-dipendente i mastociti rilasciano, oltre ai citati ECF e NCF, diverse citochine implicate nell'induzione della flogosi, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF. La conseguenza morfologica più evidente è il denso infiltrato di cellule infiammatorie che caratterizza le pareti bronchiali: affinché si realizzi questa infiltrazione dai vasi è necessaria l'adesione delle cellule all'endotelio, resa possibile dal legame tra molecole di adesione sulle membrane dei leucociti e un ligando presente sulla superficie delle cellule endoteliali.
• I linfociti TH2 possono contribuire a "montare" la reazione flogistica poiché controllano il reclutamento cellulare attraverso la produzione di citochine, quali l'IL-3, che promuove l'adesione dei basofili all'endotelio, l'IL-4, che facilita la chemiotassi, l'IL-5, differenziazione e la maturazione degli eosinofili, e la GM-CSF, attiva sugli eosinofili.
• Gli eosinofili costituiscono i protagonisti della flogosi nell'asma, presenti in numero elevato sia nel sangue periferico, sia nel contesto della mucosa dove rilasciano numerosi mediatori con effetto proinfiammatorio e citolesivo, quali la proteina basica maggiore, MBP, e le proteine eosinofiliche cationica, ECP, e X, EPX.

A determinare la reazione tardiva contribuisce anche la flogosi neurogena: è noto come al di sotto dell'epitelio bronchiale siano disposte terminazioni nervose non mielinizzate, dette di tipo C, che vengono rese più accessibili agli stimoli a seguito dello sfaldamento dell'epitelio stesso. La loro stimolazione può dare luogo a una risposta sia mediante un classico arco riflesso, mediato per la via vagale, sia mediante un riflesso assonico per il quale si realizza il rilascio periferico di tachichinine e altri mediatori ad attività broncocostrittrice e flogogena, dando luogo a un circolo vizioso.

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1. Recentemente è stato ipotizzato che il disequilibrio TH1/TH2 possa dipendere dalla scarsa esposizione ad agenti infettivi, soprattutto durante i primi anni di vita: si tratta della cosiddetta ipotesi igienica, secondo cui la cellularità del neonato è prevalentemente orientata verso i TH2, ma, via via che il bambino cresce e si espone ad agenti infettivi, si sposta verso la risposta. Se la crescita avviene in un