insufficienza cardiaca congestizia - diuretici - omeostasi vascolare - antiipertensivi - antiaggreganti piastrinici e fibrinolitici - antianginosi - antiaritmici -

Farmaci per l’insufficienza cardiaca congestizia

Si definisce congestizia in quanto si crea una congestione. L’edema periferico, la pressione venosa maggiore vengono spiegati sulla base dell’insufficiente gittata cardiaca.

Se si riduce la gittata cardiaca una parte del sangue rimane nei ventricoli e non viene espulso. La conseguenza di questo fenomeno è che l’irrorazione sanguigna a livello dei tessuti e dei vasi sanguigni non c’è perché non c’è la pressione sufficiente, si riduce → edema periferico = stasi dei liquidi plasmatici in periferia.

Epatomegalia = aumento delle dimensioni del fegato.

Ascite = addome gonfio per la presenza del liquido ascitico nel peritoneo.

In realtà la pressione non cala perché si ha attivazione del sistema simpatico per una risposta barocettoriale → l’aumento della pressione non è capace di migliorare la perfusione perché si ha meno sangue.

Si può avere un’insufficienza del cuore dx o sx. Nel caso del cuore dx si riduce l’ossigenazione a livello dei vasi polmonari con:

• Ingrossamento delle vene giugulari perché intasate poiché non trovano spazio libero a livello del cuore.
• Ritenzione idrica a livello dei vasi sanguigni degli arti.

La pressione arteriosa dipende da due fattori: resistenze vascolari periferiche e gittata cardiaca.

Quando c’è la gittata cardiaca si ha la massima contrazione di entrambi i ventricoli, sia dx che sx, in modo tale che il sangue va o nel circolo polmonare o nel circolo sistemico. Se c’è un rallentamento della gittata cardiaca una parte del sangue rimane a livello ventricolare, dx, sx o entrambi, e va a creare una pressione a ritroso per la presenza di una parte di sangue. Se si ha una pressione retrograda a livello polmonare si crea una insufficienza respiratoria conseguente all’insufficiente irrorazione del sangue. Questa insufficiente ossigenazione dei polmoni crea un affanno respiratorio definito dispnea, e fiato corto = sintomo importante di questa patologia.

Il post-carico è la pressione arteriosa delle arteriole, sono diffuse ed hanno una parete molto sottile che permette lo scambio a livello dei tessuti delle sostanze nutritive e tossiche derivate dal metabolismo. A livello delle arteriole si avrà un aumento della scarica simpatica che attiva la vasocostrizione per mantenere la pressione che determina lo scambio a livello dei capillari; quindi il post carico risulta aumentato poiché è aumentata l’attività del simpatico. Tuttavia, pur attivando il simpatico, non si risolve il problema poiché rimane l’insufficiente gittata cardiaca con aumento pressorio vasale che si ripercuote anche sulle vene con un aumento della pressione.

Si hanno problemi quando è necessario un maggiore sforzo fisico = si ha la cronicità della malattia che porta il paziente a rimanere seduto su una poltrona in quanto il problema si verifica quando si fanno sforzi. Si tratta di una malattia complessa che comporta l’attivazione del sistema simpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Sebbene non si risolva il problema, ma si ha vasocostrizione e la noradrenalina non riesce ad aumentare la gittata cardiaca perché i ventricoli sono stati danneggiati → il persistere nel tempo provoca un danneggiamento per l’eccessiva produzione di catecolammine.

Aumenta il volume ventricolare, ma non la forza inotropa perché si forma del tessuto fibroso cicatriziale e man mano aumenta la stasi di sangue nel ventricolo.

Accanto all’attività contrattile c’è l’attività elettrica del cuore. Il problema è capire che tipo di intervento clinico/terapeutico bisogna attuare nell’insufficienza cardiaca congestizia.

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Diffusione dell’eccitamento nella massa cardiaca

Inizialmente il cuore è a riposo e si ha il noto del seno atriale in cui è presente un gruppo di cellule specializzate nell’auto-depolarizzazione.

L’attività elettrica generata arriva in 0,1 sec al nodo atrio-ventricolare dove convergono le onde di depolarizzazione che hanno attraversato gli atri. Quando converge sul nodo atrio-ventricolare si ha un rallentamento per permettere lo spostamento della depolarizzazione dagli atri ai ventricoli ed in particolare attraversa il fascio di His, che separa i due ventricoli, fino all’apice del cuore. Il setto si irrigidisce e diventa un sostegno per la contrazione ventricolare in quanto la depolarizzazione si diffonde alle pareti ventricolari dei due ventricoli.

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Si parte da una ddp iniziale a riposo, misurando l’esterno e l’interno, di -80/90 mV. Poi si ha la fase 1 in cui si ha inversione della ddp che diventa +20 mV dato dall’ingresso massiccio di Na⁺ all’interno della cellula che inverte la concentrazione dei cationi, data dai canali del sodio a rapida apertura. Contemporaneamente a questi canali del sodio si ha la fuoriuscita di K⁺ che raggiunge il plateau nella fase 2. Quindi la ddp potrebbe essere ancora maggiore se non si avesse l’apertura dei canali del K⁺ che è sempre un catione. La ddp rimane positiva poiché si aprono i canali del Ca²⁺ che determinano un’entrata di cationi mantenendo il potenziale attivo, positivo o comunque vicino allo zero.

Nella fase 3 si ha un efflusso maggiore di K⁺, e si sono chiusi i canali del calcio.

Nella fase 4 si ritorna alla ddp a riposo iniziale e le cellule cardiache si sono arricchite di sodio e potassio, ma si sono impoverite di potassio. Sono dunque necessari dei processi che vanno a ripristinare le condizioni iniziali che permettono di assicurare la contrazione che è determinata dalla liberazione del calcio intracellulare.

Periodo refrattario

Il periodo refrattario è una fase durante la quale non si possono sovrapporre altri stimoli di depolarizzazione. Si deve distinguere tra periodo refrattario assoluto e periodo refrattario relativo.

Nel periodo refrattario assoluto non si può sovrapporre un altro stimolo, mentre nella fase di ripolarizzazione se si applica uno stimolo più marcato si è nella fase di periodo refrattario relativo e si può rideterminare un nuovo potenziale d’azione.

Si possono creare degli stimoli di depolarizzazione aggiuntivo che possono portare ad aritmie.

Le cellule del nodo seno-atriale si auto-depolarizzano.

Nella fase iniziale c’è depolarizzazione ed apertura dei canali del Na⁺ che dura pochissimo poiché segue una più massiccia entrata di Ca²⁺. Successivamente si ha un’elevata uscita di K⁺.

= caratteristica del tessuto auto-eccitabile.

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Ad un certo punto si attiva il sistema parasimpatico, farmaci agonisti muscarinici, con conseguente rallentamento della frequenza cardiaca = inclinazione maggiore che determina un rallentamento.

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La legge di Frank-Sterling

La legge di Frank-Sterling, la legge del cuore.

Distacco troppo elevato e non si ha più sovrapposizione. Sovrapposizione di actina e miosina.

Il tessuto cardiaco soggetto ad insufficienza cardiaca congestizia cambia il tessuto ventricolare ed i miociti sono sostituiti da tessuto fibroso, tessuto amorfo di riempimento non funzionale. Questo tessuto fibroso aumenta il volume ventricolare, ma non corrisponde ad un aumento della contrazione poiché è presente del tessuto non funzionale che lo riempie di sangue ma non lo fa aumentare nella sua gittata.

Diversamente avviene nel cuore di un atleta dove aumenta il numero di miociti con conseguente aumento del volume e quindi aumento della gittata cardiaca.

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Definizione delle abbreviazioni

VTD = volume telediastolico – volume ventricolare alla fine della diastole, massimo riempimento ventricolare.

VTS = volume telesistolico - volume di sangue che rimane nel ventricolo alla fine della sistole. Nell’insufficienza cardiaca congestizia il VTS tende ad aumentare.

SW = stroke work = lavoro cardiaco ossia la pressione sanguigna moltiplicata per il volume sistolico.

AL = after load = post carico e cioè la pressione arteriolare.

PL = pre-load = pre carico e cioè ritorno del sangue al cuore che può contribuire al lavoro cardiaco. Più sangue torna al cuore dal sistema venoso, maggiore sarà il lavoro cardiaco che deve essere sostenuto.

Il volume di gittata cardiaca è legato al lavoro cardiaco.

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Ruolo del Ca²⁺ nella contrazione dei miociti

La troponina si suddivide in diverse subunità.

Il sito della troponina è occupato e per liberarlo è necessario che actina e miosina si attacchino ad opera del calcio.

Il calcio si lega alla troponina C modificando la conformazione, si stacca la troponina ed actina e miosina si possono legare.

In condizioni di riposo la miosina è legata all’ATP, ma non può legarsi all’actina. Quindi il sarcomero è tutto rilasciato. Successivamente si ha idrolisi dell’ATP che diventa ADP permettendo la liberazione del ponte tra la miosina e l’actina. Questa liberazione produce energia necessaria allo scorrimento. Infine l’ATP ritorna a legarsi alla miosina bloccandola ed impedendo l’attacco dell’actina.

Il calcio può entrare all’interno dei miociti attraverso dei canali per il Ca²⁺ ed il calcio che entra a sua volta libera altro calcio presente nelle vescicole intra-citoplasmatiche.

Finita la fase della contrazione muscolare il calcio deve essere portato fuori dalla cellula o sequestrato dal reticolo endoplasmatico poiché l’eccesso può portare all’attivazione di proteasi. Esiste una proteina Na⁺-Ca²⁺-exchange che si ancora alla membrana cellulare del miocita facendo entrare 3 Na⁺ e facendo uscire 1 Ca²⁺. La cellula risulta, però, arricchita di sodio e, grazie alla presenza di uno scambiatore Na⁺/K⁺-ATPasi porta fuori sodio e recupera il potassio che si era perso.

Sulla membrana del reticolo sarcoplasmatico è presente una Ca²⁺-ATPasi o SERCA, enzima che consuma ATP per permettere l’entrata di calcio all’interno del reticolo sarcoplasmatico. Il calcio viene portato dentro trasformando l’ATP in ADP.

È presente un’altra proteina, fosfolambano, che viene fosforilata e si stacca dalla SERCA per azione di una proteina chinasi A, innescando il processo di ingresso di calcio dentro il reticolo.

Quindi si ha un sistema che protegge la cellula dal calcio, ma nello stesso tempo fa capire quanto sia importante il calcio nella contrazione muscolare. Quando serve per la contrazione il Ca²⁺ è libero, quando finisce la fase di contrazione il Ca²⁺ rientra dentro al reticolo o fuoriesce dalla cellula.

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Per cui bisogna mantenere poco Na⁺, il Ca²⁺ deve entrare ed uscire dal reticolo, e il K⁺ deve essere recuperato.

Infatti, se si riduce il K⁺ e si aumenta il Na⁺ si è in gravissima difficoltà perché si aumenta il rischio di depolarizzazione. La depolarizzazione, infatti, è caratterizzata proprio dall’apertura dei canali del Na⁺ e del Ca²⁺, ma se non si ha il K⁺ che esce fuori, si ha una maggiore depolarizzazione che rende la cellula più eccitabile e si crea l’extrasistole; cioè il rischio di generare delle aritmie. Quindi bisogna riportare fuori Na⁺ e Ca²⁺ perché è pericoloso per le proteasi e le endonucleasi che si distruggono.

Recettore β1 adrenergico cardiaco, accoppiato alle proteine G che ha 7 attraversamenti transmembrana, a cui si lega l’agonista β1, attivandolo.

Significa che viene attivata l’adenilato ciclasi, enzima che trasforma l’ATP, producendo AMPc che a sua volta attiva la protein-chinasi A. L’attivazione della protein-chinasi A determina l’attivazione dei canali del calcio di tipo L voltaggio-dipendenti con conseguente aumento del Ca²⁺ intracellulare, quindi contrazione.

Essendo un recettore accoppiato alle proteine G presenta 3 subunità G.

Se si ha una condizione di insufficienza cardiaca congestizia si ha fosforilazione del recettore β-adrenergico, attraverso la proteina β-arrestina, con conseguente inattivazione. L’inattivazione impedisce l’attivazione dell’enzima adenilato ciclasi con impossibilità di aumento della concentrazione di AMPc. Per cui la proteina chinasi A è inattiva e non si ha aumento di calcio intracellulare e quindi non si ha la contrazione.

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Presidi terapeutici nell’insufficienza cardiaca

Quando il cuore è insufficiente la gittata cardiaca si riduce, il rischio è l’abbassamento della perfusione dei tessuti, scambio delle sostanze nutritizie e raccolta delle sostanze di rifiuto.

Il rene riceve il 25% della gittata cardiaca, quindi necessita di una certa quantità di sangue ad una certa pressione e se la pressione si abbassa si abbassa la filtrazione renale. Quando il flusso renale si abbassa si ha l’aumento della liberazione della renina che trasformerà l’angiotensinogeno in angiotensina I, poi si formerà successivamente, ad opera dell’enzima ACE, l’angiotensina II. L’angiotensina II è uno stimolo per la produzione e la liberazione di aldosterone, ormone mineralcorticoide prodotto dalla corticale del surrene.

L’aldosterone agisce a livello renale dove va a regolare il riassorbimento del sodio scambiandolo con potassio. La sodiemia, cioè la concentrazione di sodio, è importante poiché ad un atomo di sodio si associano 12 molecole di acqua e contribuisce a mantenere elevata una buona pressione arteriosa che permette di svolgere un’attività fisica costante, perché maggiore è il volume di sangue che raggiunge i muscoli striati. → la risposta è l’aumento della volemia, volume ematico, che si traduce in un edema periferico poiché manca la forza della gittata cardiaca.

La liberazione della renina e la conseguente liberazione di angiotensina II aumentano il post carico, cioè un aumento della vasocostrizione e riassorbimento del sodio per bilanciare l’insufficienza cardiaca.

Anche il pre carico aumenta, volume di sangue che ritorna al cuore dx, perché aumenta la ritenzione di sodio e acqua.

Sistema renina – angiotensina – aldosterone

L’angiotensinogeno è una proteina che viene prodotta dal fegato e che arriva al circolo sanguigno. Qui, l’angiotensinogeno subisce l’azione di una proteasi, renina, secreta dal rene che rimuove un frammento angiotensinogeno, l’angiotensina I costituita da 10 amminoacidi. L’angiotensina I viene ulteriormente trasformata in angiotensina II costituita da 8 amminoacidi da parte dell’enzima ACE, enzima convertitore dell’angiotensina, espresso soprattutto a livello dell’endotelio polmonare, ma anche in altri endoteli, strato di cellule che riveste l’interno dei vasi.

L’angiotensina II è il mediatore più importante perché agisce a livello della corteccia surrenale della zona glomerulosa e libera aldosterone. L’aldosterone è un mineralcorticoide che regola il riassorbimento di sodio scambiandolo con potassio, quindi aumenta la quantità di sodio nel tubulo distale e nel dotto collettore.

L’angiotensina II agisce anche a livello del tubulo renale prossimale assorbendo cloruro di sodio ed acqua.

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Un altro sistema per mantenere elevata la pressione renale è quello di vasocostringere le arteriole efferenti renali.

Poi, a livello dell’ipotalamo, induce la sensazione di sete ed aumenta la secrezione dell’ormone ADH, ormone antidiuretico o vasopressina, che aumenta la pressione perché va a promuovere il riassorbimento di acqua a livello renale.

Il nefrone è l’unità funzionale del rene ed è costituito dalla capsula di Bowman, con all’interno il glomerulo da cui parte il processo di ultrafiltrazione renale.

Il glomerulo si continua nel tubulo contorto prossimale che va a formare l’ansa di Henle, discendente ed ascendente. Poi si arriva al tubulo contorto distale fino a terminare nel dotto collettore dove convergono più nefroni insieme.

Nel glomerulo si ha un’arteriola afferente ed una efferente.

Se si costringe, tramite l’angiotensina II, l’arteriola efferente si aumenta la pressione sanguigna a livello del glomerulo aumentando la formazione dell’ultrafiltrato, è costituito, nella capsula di Bowman, da una rete capillare che permette la fuoriuscita dei liquidi a basso peso molecolare come i sali minerali e l’acqua. Dal glomerulo non possono passare nell’ultrafiltrato le proteine. La presenza di albumina nelle urine è segno di un danno renale, soprattutto a livello glomerulare. Se non si applica al sangue una certa filtrazione l’ultrafiltrazione viene rallentata e compromessa.

Nel caso di insufficienza cardiaca congestizia la pressione arteriosa è compromessa poiché è ridotta la gittata cardiaca e quindi ne risente l’ultrafiltrazione.

Meccanismi che regolano la liberazione di renina a livello renale

Modulazione del rilascio di renina. La renina viene rilasciata dalle cellule juxtaglomerulari in risposta a diversi stimoli che segnalano una riduzione della volemia. Innanzitutto, una diminuzione della pressione nell'arteriola afferente, non mostrata, stimola un aumento del rilascio di renina, possibilmente rilasciando le prostaglandine. In secondo luogo, le cellule juxtaglomerulari esprimono i recettori β1-adrenergici, β1-AR, accoppiati a Gs, che stimola l’adenilil ciclasi per aumentare il livello intracellulare di cAMP, che è uno stimolo per il rilascio di renina. Terzo, le cellule che rivestono i segmenti diluenti del nefrone modulano il rilascio di renina in base all'estensione del flusso di NaCl luminale. In caso di diminuzione del flusso di NaCl, diminuzione dell’ingresso di Cl attraverso il trasportatore Na⁺/2Cl-/K⁺, NKCC2, sulla membrana apicale delle cellule della macula densa nel tubulo distale contorto stimola l'attivit&agrav