Grado di ionizzazione e lipofilicità dei farmaci

Grado di ionizzazione e lipofilicità dei farmaci

Il grado di ionizzazione di un farmaco rappresenta un fattore fondamentale per determinarne la capacità di attraversare le membrane cellulari e quindi influenzarne l’assorbimento e la distribuzione nell’organismo. La forma chimica in cui si trova una molecola dipende dal suo carattere acido o basico e dal ph dell’ambiente in cui viene a trovarsi.
I farmaci acidi organici deboli possono esistere in due forme principali: una forma indissociata, priva di carica elettrica, e una forma dissociata, cioè ionizzata e dotata di carica. La forma indissociata è generalmente più lipofila e riesce ad attraversare più facilmente la membrana cellulare, mentre la forma ionizzata presenta una maggiore difficoltà nel passaggio attraverso la membrana.
Per le basi deboli il comportamento è opposto: in ambiente acido prevale la forma ionizzata, mentre in ambiente più basico aumenta la quantità di farmaco presente nella forma indissociata, che possiede una maggiore capacità di attraversare le membrane.

Comportamento degli acidi deboli in ambiente acido

Quando un acido organico debole si trova in un ambiente acido, tende a mantenersi prevalentemente nella forma indissociata. Questa caratteristica favorisce il passaggio attraverso le membrane cellulari perché la molecola non presenta cariche elettriche e possiede una maggiore lipofilicità.
Al contrario, quando il ph dell’ambiente aumenta e diventa più basico rispetto al valore di pka del farmaco, aumenta la quota di molecola dissociata e quindi ionizzata. La forma ionizzata attraversa con maggiore difficoltà le membrane cellulari e viene assorbita meno facilmente.
Il pka rappresenta il valore di ph al quale il 50% del farmaco si trova nella forma dissociata e il 50% nella forma indissociata. Conoscere il pka di un farmaco permette quindi di prevedere quale forma sarà prevalente in un determinato ambiente biologico.

Esempio dell’acido acetilsalicilico

Un esempio importante è rappresentato dall’acido acetilsalicilico, che possiede un pka pari a 3,5. Questo significa che quando il ph della soluzione è uguale a 3,5, metà della molecola si trova nella forma dissociata e metà nella forma indissociata.
Se il ph dell’ambiente è inferiore a 3,5, quindi più acido, prevale la forma indissociata dell’acido acetilsalicilico. Se invece il ph è superiore a 3,5, quindi più basico, aumenta la quantità di farmaco presente nella forma dissociata e ionizzata.

Assorbimento dell’acido acetilsalicilico nello stomaco e nell’intestino

Lo stomaco e l’intestino sono separati dal sangue attraverso uno strato di cellule epiteliali. Queste cellule presentano un versante apicale, rivolto verso il lume gastrico o intestinale, e un versante basolaterale, rivolto verso il capillare sanguigno.
Nello stomaco è presente un ambiente fortemente acido, con un ph vicino a 2. Poiché questo valore è inferiore al pka dell’acido acetilsalicilico, prevale la forma non ionizzata o indissociata del farmaco.
La forma indissociata, essendo più lipofila, può attraversare facilmente la membrana delle cellule epiteliali gastriche e raggiungere il circolo sanguigno. Per questo motivo, considerando esclusivamente il grado di ionizzazione, si potrebbe pensare che l’assorbimento dell’acido acetilsalicilico sia maggiore nello stomaco.
Nell’intestino, invece, il ph è più elevato e quindi più basico rispetto al pka dell’acido acetilsalicilico. In queste condizioni prevale la forma ionizzata del farmaco, che attraversa con maggiore difficoltà la membrana cellulare. Di conseguenza, la quantità di farmaco disponibile per il passaggio nel sangue risulta teoricamente inferiore.

Il ruolo della superficie assorbente

Il ragionamento basato esclusivamente sul grado di ionizzazione non è però sufficiente per determinare l’effettivo assorbimento di un farmaco. Anche se la forma indissociata attraversa più facilmente le membrane, intervengono altri fattori che influenzano il processo.
Tra questi sono importanti le caratteristiche della superficie assorbente, come l’estensione dell’area disponibile, la permeabilità delle cellule e la velocità del flusso ematico nella zona di assorbimento.
L’intestino, nonostante presenti un ph meno favorevole per l’acido acetilsalicilico rispetto allo stomaco, possiede una superficie assorbente molto più ampia, una maggiore permeabilità e un flusso sanguigno più elevato. Questi fattori possono determinare un assorbimento complessivo maggiore rispetto allo stomaco.
Pertanto, il grado di ionizzazione e la lipofilicità sono elementi fondamentali per comprendere il passaggio dei farmaci attraverso le membrane, ma devono essere considerati insieme alle caratteristiche anatomiche e fisiologiche dell’organo in cui avviene l’assorbimento.