Genetica umana e del comportamento

Genetica umana e del comportamento

Testo di riferimento: “Genetica Umana. Concetti e applicazioni”, Ricki Lewis.

Modulo 1 e 2: introduzione e la cellula → l’ereditarietà.

Introduzione alla genetica umana

La genetica è la branca della Biologia che studia i geni e la variabilità genetica negli organismi viventi.

La genetica umana comprende:

• Genetica classica;
• Citogenetica (genetica + citologia, osserva cromosomi nella loro interezza);
• “Mattoncini” del DNA;
• Genetica molecolare (molecole =);
• Biologia molecolare (analizza nel complesso i geni e il materiale genetico nella sua complessità);
• Genomica;
• Genetica delle popolazioni (analizza DNA, ad esempio, per capire migrazioni umane);
• Biologia dello sviluppo (programmi genetici e molecolari che portano allo sviluppo di un individuo);
• Genetica clinica (malattie genetiche e le loro conseguenze cliniche);
• Consulenza genetica (previsione del rischio di trasmissione e comunicazione al paziente di tali rischi);
• Genetica comportamentale (dal modello animale fino all’analisi delle componenti biologiche dell’essere umano).

Fenotipo e genotipo

Fenotipo → è la parte che vediamo (es: bambina con capelli rossi, lentiggini e pelle chiara), dipende da un particolare assetto genetico, ossia il genotipo.

Es: nel caso dei capelli rossi, pelle chiara e lentiggini è un solo gene che ne è responsabile. È anche un gene pleiotropico perché agisce su più aspetti. Colore capelli + colore pelle…

La genetica molecolare

Studia la struttura e la funzione dei geni a livello molecolare.

DNA: Acido Desossiribonucleico → è il depositario della molecola genetica. La prova più evidente che il DNA controlla le nostre caratteristiche è data dai gemelli omozigoti.

RNA: Acido Ribonucleico → è un importante “partner” per far funzionare l’ereditarietà, non è depositario, fa da mediatore dell’effetto del gene.

Sono entrambi costituiti da unità, chiamate nucleoside. Il nucleoside è formato da zucchero + base azotata.

Nel momento in cui è dotato di uno o più fosfati diventa un nucleotide.

Il nucleotide quindi è formato da: zucchero + base azotata + gruppo/i fosfato → il suo nome cambia a seconda di quanti fosfati ha (1, 2 o 3) →

Nel DNA i nucleotidi prendono il nome di desossiribonucleotidi perché lo zucchero nel DNA è il desossi-ribosio, c’è l’assenza di OH nel carbonio 2.

Questi si dividono in 2 categorie: purine A e G (a due anelli = purine), pirimidine C e T (un anello = pirimidine).

Nell’RNA la timina è sostituita dall’Uracile (U).

Nell’RNA lo zucchero: questo ossigeno in più rende l’RNA una molecola più dinamica e meno stabile del DNA, per questo è stato “premiano” il DNA nell’evoluzione.

Il DNA è a doppio filamento. Ogni filamento è composto da un’alternanza di zucchero e gruppo fosfato. La parte che cambia è la base azotata (A, G, C, T).

Le basi azotate costituiscono i “pioli” e seguono delle regole di appaiamento:

• Adenina con la timina;
• Guanina con la citosina.

Questo fa sì che i pioli siano sempre più o meno uguali.

In caso di distorsioni, queste vengono percepite dagli enzimi della riparazione del DNA e vengono riparate.

Tra guanina e citosina → 3 interazioni ad idrogeno (legami molto solidi).

Tra adenina e timina → 2 interazioni ad idrogeno (legami meno saldi).

Orientamento 5’ → 3’

Orientamento nello zucchero all’estremità di un filamento, non è impiegato in un legame con altri nucleotidi.

Questo è definito in base a quale C (carbonio: 3 o 5), che si trova. In questo caso 5’ → 3’ è il carbonio 5.

Viceversa l’orientamento può essere 3’ → 5’. In questo caso è il carbonio 3’ a non legare con nessuno.

Data la diversità dei due orientamenti, si dice che essi siano “antiparalleli”.

Dogma centrale della biologia molecolare

Dogma centrale della Biologia Molecolare: l’informazione fluisce dal DNA all’RNA e dall’RNA alle proteine, senza tornare indietro.

Questo dogma in genere vale per tutti, alcune eccezioni si hanno in determinati organismi come i virus.

Passaggio di informazione da DNA a DNA → replicazione (o duplicazione), avviene quando le cellule devono dividersi e si replica tutta la molecola nella sua interezza.

Informazione da DNA a RNA → trascrizione (stampo per l’RNA). Non viene coinvolta tutta la molecola ma solo dei tratti “geni” che fanno da stampo.

Infine dal momento che solo l’RNA (e non il DNA) può uscire dal nucleo, l’informazione che passa da RNA alle proteine segue il processo della traduzione.

Esistono però delle eccezioni al dogma:

• Retro-trascrizione, dove l’informazione passa da RNA a DNA, come nel caso del virus dell’AIDS;
• Replicazione di virus a RNA, dove l’informazione passa da RNA a RNA. Questo è il caso del CORONA VIRUS che quando ci infetta entra con un genoma di RNA, quindi un RNA che fa da stampo ad altri RNA;
• Prioni, nei quali l’informazione passa da proteina a proteina. È il caso dei prioni responsabili del morbo della “mucca pazza”. I prioni sono proteine che interagendo con altre proteine le modificano fino a trasmettere l’informazione.

Tipologie di cellule

Esistono diverse tipologie di cellule:

• Gli eucarioti: cellule complesse, come quelle dell’essere umano in cui la replicazione e la trascrizione avvengono nel nucleo; mentre la traduzione nel citoplasma.
• I procarioti: cellule ad organizzazione semplice (come i batteri) nelle quali la replicazione, la trascrizione e la traduzione avvengono tutte nel citoplasma.

I diversi livelli della genetica: dal DNA ai cromosomi alle popolazioni

La genetica può essere considerata a diversi livelli: dal DNA, ai geni, ai cromosomi, ai genomi, agli individui, alle famiglie e alle popolazioni.

Ogni gene è lungo diverse centinaia o migliaia di basi di DNA.

Diversi livelli di studio della genetica →

• Analisi di un singolo gene → centinaia o migliaia di parti di DNA, che codificano per una proteina o parti di essa.
• Genoma → l’intera sequenza di 3.2 miliardi di basi del materiale genetico in una cellula umana.
• Studio di associazione sull’intero genoma → schemi delle varianti di singole basi (SNP) correlati a caratteri o condizioni mediche.
• Profili di espressione genica → livelli di RNA messaggeri in specifiche cellule, condizioni e che rivelano anomalie funzionali.

Principali tipi di tessuto

Tessuti connettivi

Tessuti connettivi → grande varietà cellule e materiali che le circondano, proteggono e supportano.

Di questi fanno parte:

• Cartilagine,
• Osso,
• Tessuto adiposo (riserva energetica),
• Sangue (detto anche connettivo fluido),
• Connettivo propriamente detto (derma, tendini tengono uniti muscoli alle ossa, legamenti ossia cordoni connettivi che tengono uniti segmenti ossei).

Epitelio

Epitelio → strati compatti di cellule che formano rivestimenti che proteggono, secernono, assorbono ed espellono. Si dividono in:

• Epidermide;
• Mucose;
• Sierose.

Muscolare

Muscolare → cellule che si contraggono e così facendo permettono il movimento. Si dividono in:

• Muscolo liscio, si lega a organi antichi (condivisi con altri animali) come la tonaca muscolare liscia del sistema digerente. I suoi filamenti sono organizzati in reticoli. È un muscolo non controllato volontariamente.
• Scheletrico striato, i cui filamenti sono disposti in file ordinate a creare delle striature che permettono una contrazione direzionata, (a differenza di quello liscio). È formato da cellule polinucleate ed è controllato dal sistema nervoso volontario.
• Striato cardiaco controllabile dal sistema involontario e da ormoni. Ha caratteristiche che si sovrappongono agli altri due.

Nervoso

Nervoso → composto da cellule denominate neuroni, che si sono evoluti per riuscire ad inviare informazioni sotto forma di impulsi elettrochimici. Coordinano il movimento e percepiscono e rispondono agli stimoli ambientali. I neuroni sono sostenuti e alimentati dalle cellule della neuroglia. Quindi il tessuto nervoso è composto da:

• Neuroni;
• Glia (astrociti, oligodendrociti, cellule di Schwann), microglia.

Complessità dell’ereditarietà genetica

Confrontando il nostro DNA con quello di altre specie si è arrivati alla conclusione che tutti gli esseri viventi siano “imparentati” e siamo derivanti da un comune antenato: LUCA (Last Universal Common Ancestor).

Esistono diversi livelli di complessità dell’ereditarietà genetica:

• Monogenetica (da singolo gene), quelle di cui si è occupato Mendel;
• Poligenetica o polimerica (geni multipli, es. colore degli occhi);
• Multifattoriale (geni multipli + ruolo ambientale, es. statura umana).

Questi rappresentano una sfida per la medicina dal momento che si trovano a dover cercare una cura per malattie con ereditarietà poligenetica o multifattoriale.

L’analisi genetica ha diverse applicazioni pratiche tra cui gli studi di parentela, l’analisi forense, gli studi storici e le analisi delle migrazioni.

Successivamente le conoscenze genetiche possono essere applicate allo sviluppo di farmaci a specifico bersaglio molecolare (farmaco-genetica), come antidepressivi, chemioterapie, farmaci per l’HIV, per smettere di fumare…

I vantaggi nel conoscere le cause genetiche delle malattie monogeniche sono:

• La possibilità di prevedere il rischio per i familiari;
• La possibilità di effettuare analisi predittive (pre-sintomatiche);
• Differenti popolazioni possono presentare diverse frequenze caratteristiche della stessa malattia;
• La correzione delle anomalie genetiche alla base della malattia può essere possibile.

Futuri sviluppi della genetica medica → il diseasoma, ossia il tentativo di ricostruzione delle relazioni tra patologie basandosi sugli aspetti genetico-molecolari condivisi.

Genetica e biotecnologie

La genetica negli ultimi anni viene molto spesso coinvolta nel processo di realizzazione di biotecnologie, come ad esempio nel caso di:

• Miglioramento genetico in campo agricolo e zootecnico;
• Gestione ecologica;
• Aumento della produttività;
• A scopo terapeutico e farmacologico.

L’importante è che queste biotecnologie siano usate in modo responsabile e che preservino la biodiversità del pianeta.

Concetti basilari in biologia cellulare

La cellula eucariote

La cellula (eucariote).

La comprensione della genetica umana e degli effetti dei geni sul fenotipo implicano la conoscenza della biologia cellulare e dei tipi cellulari, inclusi la loro fisiologia e il loro metabolismo.

Es: uno dei primi segni di distrofia muscolare di Duchenne nel bambino è l’ipertrofia dei muscoli del polpaccio, risultante dalla sua difficoltà di alzarsi in modo normale. La mancanza di distrofina determina la rottura delle sue cellule muscolari scheletriche quando sottoposte a contrazione. Con le cellule staminali è possibile curare questa condizione nel topo e nel cane.

Es: malattia di Wilson, una sfumatura di colore verdastro intorno all’iride marrone è uno dei segni dell'accumulo di rame in questa malattia.

Procarioti ed eucarioti

Le cellule possono essere:

• Procarioti → nucleo primitivo, cellule piccole (1-2 um, in media); assenza di compartimenti, il materiale genetico non è racchiuso dalla membrana nucleare (es: batteri = prime cellule comparse sulla Terra).
• Eucarioti → bel nucleo definito, cellule grandi (decine di um); presenza di compartimenti (detti organelli), materiale genetico racchiuso da una membrana nucleare.

Cellula eucariote animale

Cellula eucariote animale:

• Nucleo (circondato da una doppia membrana con pori),
• Cromatina (contenuto nel nucleo, DNA associato a proteine);
• Nucleolo (area specializzata della cromatina, sede di trascrizione di RNA ribosomiali necessari all’assemblamento dei ribosomi che servono a fabbricare proteine);
• Membrana plasmatica (circonda la cellula, MA non c’è una parete cellulare presente solo nelle cellule vegetali e fungine);
• Citoplasma (spazio al di fuori del nucleo, la parte liquida è detta citosol);
• Mitocondri (organelli con membrana interna ed esterna, mtDNA il loro DNA, la loro organizzazione assomiglia a quella delle cellule batteriche);
• ER liscio e rugoso (reticolo endoplasmatico, rugoso se contiene ribosomi, liscio svolge sintesi dei lipidi);
• Apparato di Golgi (smistatore cellulare, organizzato in sacculi appiattiti);
• Lisosomi (vescicola degradativa, ricche di enzimi in grado di scindere molecole);
• Microsomi (si trovano nel citoplasma, tra di essi ci sono i perossisomi, cioè microvescicole contenenti detossificanti);
• Ribosomi (sintetizzano proteine destinate al citoplasma o organelli citoplasmatici);
• Citoscheletro (formato da microtubuli, filamenti intermedi e microfilamenti).
• Membrana nucleare interna ed esterna (ciascuna è un doppio strato fosfolipidico);
• Membrana nucleare esterna in continuità con quella del reticolo endoplasmatico;
• Presenza di pori nucleari per la comunicazione tra nucleo e citoplasma;
• All’interno: DNA associato a proteine → cromatina.

Interazione tra organelli nel processo di secrezione

Interazione tra organelli nel processo di secrezione (es: secrezione nella produzione latte).

ER rugoso (ribosomi associati): sintesi di proteine da esportazione.

ER liscio: sintesi di lipidi.

Apparato di Golgi: attività di ricezione di materiali dall’ER, loro modifica e smistamento.

Vescicole di secrezione: si fondono con la membrana plasmatica e riversano il materiale all’esterno.

Mitocondrio

È un organello semi-autonomo (dipendenza da geni nucleari) che possiede una membrana esterna e una interna (con cristae), entrambe con doppio strato di fosfolipidi.

All’interno ha una matrice mitocondriale. Inoltre è composto da piccoli ribosomi di tipo procariotico.

mtDNA: singolo cromosoma a doppio filamento, circolare.

Replicazione con DNApol mitocondriale.

Una funzione importante di questo organello è la produzione di ATP (adenosina trifosfato). Questa è fondamentale poiché è uno dei reagenti necessari per la sintesi dell'RNA, ma soprattutto è il collegamento chimico fra catabolismo e anabolismo e ne costituisce la "corrente energetica".

Questo organulo è caratterizzato dalla “Teoria dell’endosimbiosi”, ossia ha bisogno della cellula ospitante, questo fa sì che allo stato attuale il mitocondrio dipenda dalla cellula.

Le membrane biologiche: doppi strati di fosfolipidi

Sono formate da:

• Testa polare (idrofila) contenente un gruppo fosfato e interagisce molto bene con gli ambienti circostanti acquosi. Le teste si dispongono in modo da delimitare i confini della membrana;
• Glicerolo è lo scheletro di partenza, composto da 3 carboni;
• Due code (idrofobiche) di acidi grassi. Queste due code interagiscono molto bene fra di loro. Tutte le code interagiscono all’interno del doppio strato di fosfolipidi.

Sempre nella membrana possiamo trovare:

Proteine estrinseche: legate esternamente o internamente alla membrana. Non attraversano gli strati fosfolipidici.

Proteine intrinseche: attraversano uno o entrambi gli strati fosfolipidici.

Altro componente di membrana: il colesterolo questo permette delle locali rigidità che servono all’ancoraggio delle proteine che attraversano la membrana.

Le proteine canale:

• Esempio: la proteina CFTR (regolatore transmembrana della fibrosi cistica). È un canale del cloro.

Citoscheletro

È l’impalcatura che dà struttura alla cellula ed è responsabile dei movimenti e delle modifiche della cellula stessa.

Composto da:

Microtubuli: composti di alfa e beta tubulina. Tubuli da 23 nm di diametro, è la più spessa. Costituiscono delle vere e proprie “rotaie” nella quali il materiale può viaggiare (es: nell’assone nervoso).

Possiamo trovarli anche organizzati in fasci con struttura 9+2 nelle cilia (esempio: epiteli ciliati; ondeggiano muovendo le secrezioni, come il muco sulla superficie cellulare) e nei lunghi flagelli (esempio: coda dello spermatozoo, usa l’unico flagello per il nuoto).

Le cilia tendono ad essere numerosi e breve, i flagelli tendono ad essere pochi e lunghi.

I fasci se tagliati sono organizzati in 9+2 (sia nel flagello che nel cilio).

Alla base troviamo:

• Corpuscolo basale: base del cilio o del flagello, composto da microtubuli in struttura 9+0, ossia 9 coppie di microtubuli con nulla al centro.

La stessa struttura 9+0 la troviamo nei: centrioli: coppia di cilindretti, a disposizione perpendicolare, costituiti da microtubuli in struttura 9+0. Posti nell’area del centrosoma, organizzano il fuso. Sono anche questi organizzatori di microtubuli.

Interconnessioni tra proteine di membrana e citoscheletro.

Esempi di proteine di connessione:

• Anchirine;
• Spettrine (sono esempi di proteine associate a microfilamenti, che si organizzano in impalcature foderanti la membrana interna).

Filamenti intermedi: diametri da 10 nm.

• Esempi: desmine, vimentine, lamine, cheratine, GFAP, neurofilamenti.

Microfilamenti: diametri da 7 nm (i più sottili).

• Esempio: actina. Si organizza formando l’actina filamentosa, che in particolare sono presenti nei sarcomeri ossia le unità contrattili delle cellule muscolari.

Comunicazione cellulare

Segnali di tipo lipidico/steroideo (attraversano la membrana, perché sono di natura idrofobica come la membrana).

• Legame ad un recettore intracellulare (recettore che attende l’ormone all’interno della cellula e formano un super-molecola che poi svolge varie attività);
• Azione sui bersagli.

Segnali di natura proteica (non attraversano la membrana, natura polare per questo non attraversano da soli la membra).