Genetica oncologica

Genetica medica

Genetica oncologica

Cos'è un tumore?

La definizione di tumore è variabile a seconda dello specialista che lo presenta. Dal punto di vista genetico, si può indicare come "amalgama molto eterogenea di sub-cloni con mutazioni differenti, seppur correlati, che possono variare in funzione al tempo e in risposta a terapie antitumorali".

Un tumore origina da cellule che, per diversi motivi, vanno incontro ad alterazioni che causano la proliferazione incontrollata delle stesse e/o delle cellule figlie. Queste ultime possono a loro volta andare incontro a mutazioni: le varianti di geni, oncogeni ed oncosoppressori diversi si accumulano e i cloni vanno incontro a una selezione darwiniana, positiva o negativa.

Situazione dinamica

Ci si trova di fronte a una situazione dinamica: alcune varianti sono perse per evitare che la cellula non diventi eccessivamente mutata e vada perciò incontro ad apoptosi. Le varianti aggiunte, soggette a selezione positiva, sono invece quelle che per esempio permettono la migrazione delle cellule tumorali e la formazione di metastasi.

Con "hallmarks" si intendono le caratteristiche proprie dei tumori:

• Capacità di sfuggire al controllo cellulare
• Capacità di sfuggire all'apoptosi
• Capacità di degradare la matrice extracellulare per formare metastasi
• Spostamento da un metabolismo basato sul ciclo di Krebs a uno anaerobico

L'incidenza dei tumori non è costante nel tempo, ma aumenta in maniera significativa con l'età (soprattutto dopo i 40/50 anni). Questo accade per una riduzione delle capacità dei sistemi di riparo e del numero di cellule staminali (perciò sarà difficile per l'organismo rimpiazzare la sempre maggior quantità di cellule danneggiate o morte).

Sono anche evidenti differenze a livello etnico dell'incidenza tumorale. Questo è dovuto, oltre che a un ovvio background genetico, ad elementi extragenetici, ambientali. Ad esempio, i tumori gastrointestinali sono meno frequenti nella popolazione giapponese probabilmente per la dieta ricca di pesce crudo, che sembra avere effetto protettivo sulla mucosa intestinale. Sembrano invece più predisposte alla maggior parte dei tumori le popolazioni ispaniche.

Geni protagonisti

Tra i geni associati ai tumori si distinguono due "famiglie":

• Oncogeni => a livello fisiologico si trovano come "proto-oncogeni" e sono attivati da riarrangiamenti, duplicazioni geniche o amplificazioni; codificano per fattori di crescita, recettori di questi, proteine di trasduzione. Se mutati, contribuiscono alla proliferazione incontrollata della cellula. È sufficiente la mutazione ad un solo allele per provocare l'attivazione del gene (AD).
• Un esempio caratteristico è il gene ALK (chinasi correlata al linfoma anaplastico), driver in leucemie e tumori del sangue. Codifica per una tirosin-chinasi, un recettore che dimerizza, innesca una trasduzione a valle e ritorna alla conformazione originaria una volta che si rompe il legame con il ligando.
• Questo gene si trova sul cromosoma vicino ad EML-4. Nei pazienti con linfoma, una delezione di una parte di sequenza tra questi due geni provoca la formazione di un gene fusione EML-4-ALK, che provoca una overattivazione a valle del meccanismo di trasduzione del segnale di ALK.
• Recentemente è stato ribattezzato ALK come "gene della magrezza", poiché è molto espresso nei neuroni ipotalamici, controlla la lipolisi e se deleto/mutato determina uno scarso accumulo di tessuto adiposo nei tessuti periferici.

• Oncosoppressori => sono responsabili del controllo del ciclo cellulare e della morte per apoptosi, bilanciano gli eventuali scompensi dovuti agli oncogeni. Sono necessarie mutazioni in omozigosi su entrambi gli alleli per inattivarli (AR).
• Gatekeepers -> controllo ciclo cellulare, morte, proliferazione, differenziamento
• Caretakers -> sistemi di riparazione del DNA
• Landscapes -> contrastano la formazione di un microambiente favorevole alla crescita tumorale (evitano la vascolarizzazione dell'area)

Modelli di sviluppo dei tumori

Per descrivere lo sviluppo dei tumori si fa riferimento a due modelli, antitetici solo all'apparenza:

• Oncogene Addiction => un numero significativo di proto-oncogeni viene attivato